Prix Nobel de chimie : conception computationnelle de protéines et prédiction de leur structure
(nobelprize.org)- Le prix Nobel de chimie 2024 récompense des avancées dans la conception par ordinateur de protéines, outils chimiques du vivant, et dans la prédiction de leur structure
- La moitié de la dotation est attribuée à David Baker de l’University of Washington et du Howard Hughes Medical Institute, l’autre moitié étant partagée entre Demis Hassabis et John Jumper de Google DeepMind
- En 2003, Baker a conçu une nouvelle protéine différente de toutes les protéines existantes, puis a étendu ces travaux à la création de protéines pouvant servir à des médicaments, vaccins, nanomatériaux et petits capteurs
- Hassabis et Jumper ont dévoilé AlphaFold2 en 2020, ouvrant une percée sur un problème vieux de 50 ans : prédire la structure tridimensionnelle d’une protéine à partir de sa séquence d’acides aminés
- AlphaFold2 a servi à prédire la structure de presque 200 millions de protéines et a été utilisé par plus de 2 millions de personnes dans 190 pays, avec un impact sur la recherche sur la résistance aux antibiotiques et les enzymes de dégradation du plastique
Lauréats du prix Nobel de chimie 2024
- L’Académie royale des sciences de Suède a décidé de décerner le prix Nobel de chimie 2024 à trois chercheurs pour leurs travaux sur la prédiction de structure et la conception des protéines
- David Baker : la moitié de la dotation pour la « conception computationnelle de protéines »
- Demis Hassabis et John Jumper : l’autre moitié, conjointement, pour la « prédiction de la structure des protéines »
- Les trois lauréats se sont attaqués à des problèmes centraux de la recherche sur les protéines, soit en créant de nouvelles protéines, soit en prédisant leurs structures complexes
- Les protéines contrôlent et pilotent les réactions chimiques qui constituent la base du vivant, et agissent aussi comme hormones, molécules de signalisation, anticorps et composants des tissus
- Heiner Linke, membre du comité Nobel de chimie, a décrit une découverte comme une « construction spectaculaire de protéines » et l’autre comme la réalisation d’un « rêve vieux de 50 ans » : prédire la structure d’une protéine à partir de sa séquence d’acides aminés
Les avancées de la conception de protéines et d’AlphaFold2
- Les protéines sont généralement constituées de 20 acides aminés que l’on peut considérer comme les briques du vivant
- En 2003, David Baker est parvenu à utiliser ces briques pour concevoir une nouvelle protéine différente de toute protéine connue
- Depuis, son groupe de recherche a créé de nombreuses protéines, dont certaines peuvent servir à des médicaments, vaccins, nanomatériaux et petits capteurs
- La prédiction de structure des protéines consiste à prévoir la structure tridimensionnelle formée lorsqu’une longue chaîne d’acides aminés se replie
- Cette structure tridimensionnelle est déterminante pour la fonction de la protéine
- Depuis les années 1970, les chercheurs tentaient de prédire la structure des protéines à partir de la séquence d’acides aminés, mais le problème est longtemps resté extrêmement difficile
- Demis Hassabis et John Jumper ont présenté en 2020 un modèle d’IA appelé AlphaFold2
- AlphaFold2 a permis de prédire la structure de presque 200 millions de protéines identifiées par les chercheurs
- Depuis sa publication, plus de 2 millions de personnes dans 190 pays ont utilisé AlphaFold2
- Parmi les cas d’usage figurent la compréhension de la résistance aux antibiotiques et la génération d’images d’enzymes capables de dégrader le plastique
- La dotation du prix Nobel est de 11 millions de couronnes suédoises : la moitié revient à David Baker, l’autre moitié étant partagée entre Demis Hassabis et John Jumper
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1 commentaires
Avis sur Hacker News
Je suis globalement en désaccord avec les commentaires ici qui disent qu’il est trop tôt pour attribuer un Nobel à AlphaFold.
Je suis dans le milieu académique de la biotech, et cela a déjà changé beaucoup de choses ; le problème du repliement des protéines n’est pas « résolu », mais en biologie aucun problème n’est jamais complètement résolu.
Même comparé à de précédents Nobel de biologie/chimie comme CRISPR, les récepteurs tactiles, les points quantiques ou la chimie click, je pense que l’impact d’AlphaFold a déjà atteint un niveau suffisant.
AlphaFold a des défauts et des limites, mais il résout la structure de protéines arbitraires en quelques minutes sur du matériel courant, alors que les approches précédentes ressemblaient à ceci : https://en.wikipedia.org/wiki/Folding@home
Le fossé entre recherche en biologie et bio-ingénierie tient au fait qu’en bio-ingénierie, la taille de l’espace des réponses possibles, ainsi que le temps et les ressources nécessaires pour le réduire, sont des facteurs majeurs du coût de développement d’un produit.
Au final, il est souvent plus précieux d’obtenir une réponse approximativement correcte, vite et à bas coût, qu’une réponse exacte mais lente.
Après AlphaFold2, beaucoup de cristallographes en devenir ont réorienté leur carrière, et les autres ont commencé à l’utiliser pour le remplacement moléculaire afin de résoudre le problème des phases en cristallographie.
Grâce aux modèles d’AF2, il a été possible d’interpréter de nouvelles structures cristallines à partir de données mesurées plusieurs années avant la publication d’AF2.
Premièrement, cela fait déjà 6 ans qu’AlphaFold a remporté CASP pour la première fois en 2018, ce qui n’est pas très différent des 8 ans entre le premier article sur CRISPR en 2012 et le Nobel de 2020.
Deuxièmement, AlphaFold ne représente que la moitié du prix ; l’autre moitié revient aux travaux de David Baker sur Rosetta et RoseTTAFold, commencés dans les années 1990.
C’est un peu comme trouver, en informatique, une façon de ramener NP à P ; même si ce n’est pas une solution complète, un tel saut est considérable.
Mais avec AlphaFold, je ne vois pas encore un impact de ce niveau.
Beaucoup de laboratoires pharmaceutiques et de startups de conception de médicaments essaient d’appliquer ces méthodes, mais je pense qu’il est encore trop tôt pour juger de leur impact final.
Je ne m’attendais pas à voir David Baker dans la liste ; je pensais qu’il n’y aurait que Demis et John, mais c’est une très bonne surprise. David est quelqu’un de remarquable.
Vers 2000, lors de CASP, le concours biennal de prédiction de structures protéiques, j’étais assis avec David et je lui ai dit qu’à terme le machine learning remplacerait les humains dans la prédiction de structures.
À l’époque, Rosetta était déjà un outil de pointe pour la prédiction et la conception de structures, mais il contenait quantité de caractéristiques et d’optimiseurs codés à la main de façon ad hoc.
Il a ri en se montrant sceptique, et a dit que chaque fois qu’ils mettaient à jour les modèles de Rosetta avec de nouvelles structures PDB, les prédictions empiraient.
Cela dit, le comité Nobel devrait cesser de parler de « repliement des protéines » quand il veut dire prédiction de structure protéique.
Il m’est difficile de parler de Rosetta, mais les outils de mes collègues de labo avaient aussi pas mal de succès, se classant souvent juste derrière le labo de Baker, et nous étions confrontés au problème de termes physiquement impossibles ou étranges dans les modèles les plus performants.
Par exemple, un modèle de repliement très performant avait inversé le signe des interactions hydrophobes et de certaines interactions électrostatiques.
Physiquement, cela n’avait aucun sens, mais comme il prédisait mieux que les modèles concurrents et donnait de bons classements à CASP, il était difficile de s’en défaire.
La prédiction de structures par intelligence artificielle peut finalement être vue comme du repliement de protéines heuristique.
La question n’était pas de savoir s’il le recevrait, mais quand.
Demis Hassabis a un parcours vraiment intéressant et inhabituel pour un lauréat du Nobel https://en.wikipedia.org/wiki/Demis_Hassabis
Il a commencé sa carrière dans la programmation d’IA pour les jeux vidéo, a travaillé chez Bullfrog sur Populous II, Syndicate, Theme Park, entre autres, puis chez Lionhead Studios sur Black & White, avant de faire un doctorat en neurosciences, de devenir entrepreneur et de lancer DeepMind.
Je trouve que c’est un choix de Nobel rafraîchissant et rare, dans la mesure où il montre qu’il n’est plus indispensable d’être professeur d’université pour mener des recherches aussi influentes.
Hassabis a en gros fait une licence d’informatique, travaillé 10 ans dans des studios de jeux, puis trouvé le moyen d’entrer à l’université pour faire un doctorat en neurosciences.
Aux États-Unis, si je faisais quelque chose de comparable — un master d’ingénierie, 15 ans comme ingénieur aérospatial, puis annoncer que je veux faire un doctorat en physique — on me dirait sans doute immédiatement d’aller voir ailleurs, ou de repasser le GRE et de m’inscrire à un nouveau cursus de licence, ou au mieux de commencer par un programme de master.
Je n’ai jamais entendu parler d’une entrée directe en doctorat dans ce genre de cas.
Black & White était vraiment en avance sur son temps en 2001, et simulait bien mieux des groupes de PNJ selon la manière dont le joueur se comportait comme une divinité.
Par la suite, j’ai revu son nom de temps à autre pendant qu’il passait à la recherche ; c’est vraiment une carrière étonnante.
Je suis sceptique sur le prix de physique d’hier, mais celui-ci me semble totalement mérité et juste
Peu d’approches sont susceptibles d’accélérer autant le développement de nouveaux médicaments et la chimie en général que les travaux de ces trois personnes. C’est à célébrer
AlphaFold 2 ne fait que prédire la structure des protéines. Les protéines sont souvent liées entre elles, et si l’on cherche à prédire la structure de protéines naturelles, il y a de fortes chances qu’une protéine apparentée figure dans le jeu de données de structures 3D connues
C’est un problème beaucoup plus facile pour le machine learning et, pour le dire grossièrement, cela revient à apprendre sur le jeu de test
Mais dans la conception de médicaments visée par AlphaFold 3, il faut vraiment être performant sur de nouvelles entrées, et c’est un cas d’usage complètement différent
Plus de détails ici : https://olegtrott.substack.com/p/are-alphafolds-new-results-...
Je suis d’accord à 100 % pour dire que les trois méritent ce prix
Le laboratoire de Baker fait aujourd’hui, de fait, contrepoids à DeepMind et garantit que la recherche open source reste dans la course. Respect
Je me souviens de l’arrivée de la conception de médicaments assistée par ordinateur, puis de plusieurs autres « sauts quantiques ». C’était utile, mais cela échouait souvent dans les cas les plus importants
Les médicaments sont généralement développés dans des espaces dont nous savons très peu de choses, donc il n’existe pas de données utiles sur lesquelles une IA pourrait apprendre
Il n’y a rien de plus démoralisant que d’entendre un spécialiste du calcul dire : « Avec cette seule modification, la liaison sera 1000 fois meilleure », de passer trois semaines à la fabriquer, puis de constater qu’en réalité elle se lie moins bien
Oriol, qui a contribué concrètement au travail, aurait aussi dû être inclus
Je pense qu’il était trop tôt pour inclure AlphaFold ici, et qu’avec le temps cela pourrait ne pas très bien vieillir
AlphaFold est une réussite impressionnante, mais il est difficile de dire qu’il a « déchiffré le code du repliement des protéines » ; environ un tiers des prédictions sont trop incertaines pour être utilisables, il ne dit rien de la dynamique, et il souffre aussi de problèmes typiques du machine learning, comme les échecs sur des structures rares
J’ai en outre été surpris d’apprendre que beaucoup de prédictions sont fausses parce qu’il ignore les contraintes topologiques https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10672856/
C’est une critique constructive d’AlphaFold lui-même ; mon reproche vise le comité Nobel
Dire qu’il a « déchiffré le code du repliement des protéines » n’est pas vrai : c’est une approche de machine learning très précise, mais elle conserve ses limites, comme les échecs de généralisation ou l’incapacité à saisir probabilistiquement des principes plus profonds comme la topologie dans R^3
Plus important encore, il est difficile de dire qu’il a déjà eu un impact particulièrement majeur sur la recherche en biochimie, et ses résultats ont rarement fait l’objet d’audits approfondis
Il se révélera peut-être un jour digne d’un prix, mais le comité aurait dû attendre. Je crains qu’il ne se soit laissé influencer par la campagne de communication de Google et, plus largement, si l’on inclut aussi le prix d’hier, par la promotion des Big Tech
Un prix décerné beaucoup trop vite, sous la pression de devoir suivre la tendance
CRISPR n’a pas non plus « résolu » l’édition génétique, mais il l’a rendue accessible et utilisable par un large éventail de chercheurs en biochimie et en biologie
Les deux ont eu un impact comparable et ont profondément transformé leur domaine
Le prix de physique pour l’intelligence artificielle, le prix de chimie pour l’intelligence artificielle aussi. La prochaine étape, c’est ChatGPT qui reçoit le Nobel de littérature ?
Blague à part, le prix de chimie me semble beaucoup plus défendable que celui de physique
Surtout si c’est par l’intermédiaire d’un prête-nom, comme dans le postulat de « The Wife », et il existe déjà des précédents avec des créateurs anonymes comme Banksy
AlphaFold est un outil utile, mais il n’est pas satisfaisant du point de vue de la chimie physique
Il apporte très peu d’éclairage sur les mécanismes de repliement, et sa valeur est très limitée pour la conception de nouvelles protéines destinées à des applications industrielles, ou pour la prédiction de protéines transmembranaires et de protéines d’extrêmophiles
Ainsi, des aspects comme la cinétique de repliement des états de transition et des intermédiaires restent difficiles à comprendre correctement avec ce type de modèle statistique, car il n’intègre pas explicitement les lois physiques qui gouvernent les systèmes protéiques, comme les interactions électrostatiques, les effets de solvatation et les changements conformationnels dus à l’entropie
Les effets environnementaux, en particulier, sont ignorés. Il ne modélise pas l’environnement solvant natif dans lequel les molécules d’eau, les ions et la température influencent directement la stabilité conformationnelle des protéines
C’est critique lorsqu’on conçoit de nouvelles protéines à activité catalytique stable dans des conditions comme une forte salinité ou une température élevée
Concernant le Nobel, on comprenait déjà il y a vingt ans, dans ce domaine, qu’aucune personne seule ni petit groupe n’allait « résoudre le repliement des protéines » dans un moment à la Einstein. C’est trop complexe
Ce prix est discutable, et le marketing des acteurs concernés a été assez trompeur. L’un des pires exemples est ici : https://www.scientificamerican.com/article/one-of-the-bigges...
Un texte expliquant plus prudemment pourquoi l’affirmation selon laquelle le repliement des protéines aurait été résolu n’est pas vraiment correcte est « The power and pitfalls of AlphaFold2 for structure prediction beyond rigid globular proteins » (juin 2024)
https://www.nature.com/articles/s41589-024-01638-w
On dirait que la science a été écartée au profit de prédictions en boîte noire. C’est comme si l’époque de l’énergie motrice revenait
Réalistes, rendez-vous dans 1 500 ans
À mon avis, ce n’est pas la fin de la science
Il n’y a aucune raison de penser que le repliement des protéines puisse lui aussi se réduire à une explication élégante sans gigantesque modèle en boîte noire
Tant que les résultats sont examinés empiriquement, la manière dont ils ont été obtenus n’a pas d’importance
Le prix de physique d’hier était assez étrange, mais celui-ci ne pose aucun problème
Est-ce que cela ouvre la possibilité que les auteurs de Transformer reçoivent un jour le prix Nobel de littérature ? Cela paraît bien plus plausible qu’avant hier