- Chez des patients atteints de la maladie de Huntington, un effet de ralentissement de 75 % de la progression clinique a été confirmé
- Une thérapie génique a été introduite, avec pour objectif de réduire durablement les niveaux de protéines toxiques grâce à une opération cérébrale unique
- Parmi les patients de l’essai clinique, certains ont contrairement aux attentes pu conserver leur autonomie au quotidien et reprendre le travail
- Bien que le traitement soit extrêmement coûteux et implique une chirurgie complexe, il est considéré comme un nouveau tournant porteur d’espoir
- À l’avenir, des recherches sur la prévention en amont étudient aussi la possibilité d’empêcher l’apparition même de la maladie
Maladie de Huntington : premier cas de traitement réussi
Aperçu de la maladie et résultats de l’essai clinique
- La maladie de Huntington est une maladie rare dans laquelle des causes génétiques détruisent les neurones du cerveau, avec des effets graves sur la motricité, la cognition et le comportement
- La maladie présente une forte hérédité familiale ; les premiers symptômes apparaissent généralement entre 30 et 40 ans, avec une probabilité élevée de décès dans les vingt années suivantes
- Dans cette étude, les patients de l’essai clinique ont montré en moyenne, après 3 ans, une réduction de 75 % de la progression de la maladie
- Le déclin des fonctions physiques attendu sur une période donnée a été mesuré comme étant ralenti d’environ un facteur 4
- Grâce au traitement, certains patients ont pu reprendre leur activité professionnelle, et d’autres, pour lesquels l’usage d’un fauteuil roulant était envisagé, ont conservé la marche
- Une étude clinique partielle menée au Royaume-Uni par des équipes de l’UCL et du National Hospital for Neurology and Neurosurgery a produit des données montrant une amélioration clinique tangible
- On compte environ 75 000 personnes atteintes de la maladie de Huntington en Europe, aux États-Unis et au Royaume-Uni, tandis que des centaines de milliers d’autres restent potentiellement à risque de développer la maladie
Principe de la thérapie génique et déroulement de l’opération cérébrale
- Une technologie récente de thérapie génique a été appliquée, combinant les approches de « gene silencing » et de « gene therapy »
- Une virus modifié de manière sûre reçoit une séquence génétique spéciale, puis est administré sous guidage IRM en temps réel lors d’une neurochirurgie de 12 à 18 heures dans des zones spécifiques du cerveau (noyau caudé, striatum)
- Le virus pénètre dans les cellules cérébrales pour les amener à produire des microARN, bloquant ainsi le processus de synthèse de la protéine huntingtin mutée
- Ce mécanisme réduit la quantité de protéines nocives et freine la mort des neurones
- Les indicateurs de l’essai clinique (score global cognition-motricité-vie quotidienne) ont montré une amélioration significative de la qualité de vie
- Après le traitement, l’analyse du liquide céphalo-rachidien a mis en évidence une baisse significative du taux de neurofilament, marqueur de dégénérescence neuronale
Expérience des patients et des familles
- Des personnes ayant des antécédents familiaux, comme Jack May-Davis, ont vécu une vision pessimiste de leur avenir après le diagnostic génétique, mais ces résultats leur ont redonné une attente plus positive pour le futur
- En cas de mutation génétique, si un seul des deux parents porte la mutation, l’enfant a 50 % de risque de la développer
- Les patients et leurs familles considèrent cet essai clinique comme un tournant
Défis techniques et commerciaux, et perspectives d’avenir
- La complexité de l’intervention et le coût attendu du traitement sont très élevés, ce qui signifie qu’il sera difficile pour tous les patients d’y avoir accès
- uniQure prévoit de déposer une demande d’autorisation aux États-Unis en 2026, et des discussions avec le Royaume-Uni et l’Europe devraient suivre progressivement
- À long terme, les progrès de la thérapie génique et de la médecine de précision pourraient étendre l’application à un plus grand nombre de patients
- Les chercheurs, dont la professeure Sarah Tabrizi, prévoient aussi de lancer un essai de prévention de la maladie de Huntington au « stage zero » chez des porteurs asymptomatiques
Conclusion et portée
- Le succès de cet essai clinique est considéré comme un nouveau jalon d’espoir et de lutte contre la maladie pour les patients atteints de la maladie de Huntington et leurs familles
- À l’avenir, les progrès des thérapies géniques pourraient aussi ouvrir la voie à des applications dans d’autres maladies neurodégénératives
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Commentaires Hacker News
Cette nouvelle est porteuse d’espoir, mais il faut une publication scientifique officielle et un processus d’examen par des experts.
Le communiqué de l’entreprise publié aujourd’hui est disponible ici.
Il y a aussi un article de juin 2024 ici.
Pour expliquer un peu mieux la procédure : d’abord, un virus génique est injecté dans le cerveau par neurochirurgie ; ensuite, ce virus délivre un gène qui produit un microARN ; enfin, ce microARN bloque l’ARN messager du mauvais gène afin de réduire la production de la protéine toxique.
Une étude de 2023 mentionnait respectivement 39 et 29 patients dans la BBC et dans une communication récente de l’entreprise.
L’effet mesuré peut être significatif, mais les chiffres paraissent faibles (par ex. 0,39 point sur 14,1 dans le groupe faible dose).
Auparavant, des indicateurs comportementaux et fonctionnels étaient aussi utilisés, mais l’annonce d’aujourd’hui met davantage l’accent sur des mesures plus objectives.
Il a aussi été dit que certains patients du groupe forte dose avaient montré une amélioration, mais le mécanisme reste flou.
Les résultats récents montrent que le handicap continue de progresser, mais plus lentement que dans le groupe témoin (4 des 10 patients témoins ont rejoint le groupe expérimental après 12 mois).
Une amélioration des taux de NfL (chaîne légère des neurofilaments) a aussi été rapportée, mais cet indicateur est très variable et demande une interprétation prudente.
Comme il s’agit d’une maladie rare, à progression lente, mais avec un traitement invasif, il semble que la collecte et la publication des données se fassent rapidement.
Les résultats à court terme sont positifs, mais il faudra aussi surveiller les effets à long terme.
Il est également impossible d’exclure que d’autres facteurs, comme les immunoadjuvants utilisés pendant le traitement, aient eu un effet, d’où la nécessité d’un examen par des experts.
On peut aussi s’inquiéter du fait que le microARN se lie à d’autres gènes ou déclenche une réponse immunitaire.
Il faut garder à l’esprit que, dans ce type de thérapie génique, il n’existe ni antidote ni mécanisme simple d’élimination par demi-vie.
En conclusion, il y a de vraies raisons d’espérer, mais il faut avancer avec prudence.
Si cette approche réussit, ce serait aussi une excellente nouvelle pour d’autres maladies génétiques progressives.
Il a été dit qu’en thérapie génique, l’inversion ou l’élimination par demi-vie est difficile ; je me demande donc ce qu’il en serait si l’on utilisait un virus capable de retirer ou de casser le gène inséré.
Huntington est un domaine où la thérapie génique a de bonnes chances de réussir.
Le gène causal et le mécanisme sont clairement identifiés, un diagnostic précoce est possible avant l’apparition des symptômes, et la maladie progresse lentement.
Malgré cela, la prudence reste de mise.
Nous n’en sommes encore qu’en phase 1/2 (exploratoire), et la phase 3 est bien plus difficile et beaucoup plus longue.
L’effet du traitement se limite aussi à ralentir la progression de la maladie.
Autrement dit, il est probable qu’AMT-130 puisse obtenir l’autorisation de la FDA sans essai clinique supplémentaire.
Quand j’étais enfant, une amie proche de ma mère souffrait de la maladie de Huntington, et je me souviens que l’un de ses deux fils avait fait un test génétique, tandis que l’autre avait choisi de ne pas le faire.
Avec le recul, je trouve toujours inhabituel d’avoir été exposé à cette réalité à un si jeune âge.
Je comprends parfaitement pourquoi quelqu’un ne voudrait pas faire le test.
J’avais aussi trouvé marquant l’épisode de House M.D. qui abordait ce sujet.
Je comprends à quel point apprendre le résultat d’un test génétique peut influencer les choix de toute une vie.
Quand le test a été introduit, j’ai décidé de ne pas le faire, et je ne l’ai toujours pas fait.
En comparant mon âge avec l’âge d’apparition des symptômes dans ma famille, j’ai fini par me convaincre que tout irait probablement bien.
Avant, je me demandais jusqu’à quel point je pourrais supporter une annonce de diagnostic de HD ; aujourd’hui, je me surprends plutôt à imaginer à quel point ma vie aurait été différente si j’avais connu le résultat à l’avance.
C’est une nouvelle vraiment extraordinaire.
Pour les patients et leurs familles, cela doit ressembler à un miracle.
J’ai l’impression que les bonnes nouvelles aussi nettes sont rares ces temps-ci.
Je me demande quelle part de cette avancée a été rendue possible par des financements de recherche comme ceux du NIH, de la NSF (États-Unis) ou du NIHR (Royaume-Uni).
Mon propos n’est pas politique ; je trouve simplement regrettable que le public sache mal que ce type de grande avancée médicale résulte de dizaines ou de centaines d’articles scientifiques et de longues années de recherche.
L’article indique qu’UniQure prévoit de déposer une demande d’autorisation en 2026, mais en réalité tout cela repose déjà sur de longues années de recherche soutenue par de nombreux financements publics dans plusieurs pays.
Si les médias suivaient simplement sur quelques étapes la chaîne de citations des articles scientifiques, il deviendrait évident à quel point les financements publics comme ceux du NIH ou du NIHR sont essentiels.
Les tentatives de réduction du budget du NIH ont déjà eu lieu par le passé, et le fait que 783 millions de dollars aient récemment été supprimés pose aussi problème.
Je pense que la communication des chercheurs est extrêmement importante. Sinon, ce genre de percée deviendra de plus en plus rare.
Références : article 1 sur les coupes du NIH, article 2
Le problème, c’est que le jargon technique est tellement peu familier au grand public qu’il sert d’argument d’attaque agressif contre les budgets de la recherche scientifique.
Par exemple, les « crevettes sur un tapis roulant » sont encore citées aujourd’hui par les partisans des coupes budgétaires dans la science.
Article sur un cas de recherche transformé en ragot dès le départ
Il est vraiment amer de voir des scientifiques devoir se justifier auprès du grand public sur leurs financements.
Ils doivent déjà démontrer en détail leurs projets de recherche auprès du NIH et d’autres organismes, et beaucoup voient leur carrière mise en danger quand les budgets sont coupés en cours de route.
Parmi mes amis postdocs aussi, beaucoup cherchent à quitter les États-Unis pour trouver un poste ailleurs.
Je m’inquiète pour l’écosystème de la recherche.
Il n’est même pas nécessaire de calculer l’ensemble des financements du NIH.
En pratique, toutes les bases de données de terrain reposent sur la NCBI, et sans le NIH, la biologie moderne elle-même serait impossible.
Cette recherche semble avoir été pilotée depuis le Royaume-Uni.
Elle se poursuit depuis des années, et Tabrizi, l’une des chercheuses principales (PI), en parle dans de très nombreuses conférences.
Je pense qu’une partie au moins bénéficie clairement d’un soutien direct des financements publics de la recherche.
Et même dans le cas contraire, les bases théoriques et les travaux préparatoires auraient été impossibles sans soutien public.
Une société saine a besoin de recherche financée par des fonds publics.
Le Science Media Centre britannique a publié une compilation des réactions d’experts.
Lien connexe
Des informations détaillées sur cette approche sont disponibles ici.
AMT-130 repose sur la technologie miQURE™, dans laquelle un vecteur AAV5 transporte un microRNA artificiel afin d’inhiber l’activité du gène huntingtin.
L’objectif est d’inhiber la production de la protéine mutée (mHTT).
Les principaux points réellement annoncés sont les suivants :
Réduction de 75 % de la vitesse de progression de la maladie selon l’Unified Huntington’s Disease Rating Scale (p=0.003)
Réduction de 60 % selon le Total Functional Capacity (p=0.033)
Réduction de 88 % selon le Symbol Digit Modalities Test (p=0.057)
Réduction de 113 % selon le Stroop Word Reading Test (p=0.0021)
Réduction de 59 % selon le Total Motor Score (p=0.1741) Lien vers l’annonce officielle
Ayant perdu des proches à cause de la HD, je considère déjà comme une avancée très importante le simple fait que les traitements à base de mRNA soient arrivés jusque-là.
En parallèle, cela me met très en colère de voir mon gouvernement essayer d’entraver, pour des raisons politiques, la diffusion des traitements mRNA.
Merci d’avoir partagé ces informations.
Je me demande si, puisque ce traitement est injecté uniquement dans certaines zones du cerveau, il est possible qu’il traite plus efficacement certaines parties de la maladie, et si une telle tendance a réellement été observée.
Je me demande pourquoi ce traitement doit absolument être administré par chirurgie cérébrale.
Je me demande ce que signifie exactement un ralentissement de 113 %.
Si la vitesse initiale est x, un ralentissement de 80 % ne devrait-il pas donner 0,2x ? Cela me perturbe.
Je me demande comment ces chiffres se traduisent concrètement dans la vie des patients.
Par exemple, si quelqu’un recevait le traitement à l’avance après un test génétique avant l’apparition de la maladie, un simple ralentissement de la progression permettrait-il d’espérer une espérance de vie ou une qualité de vie normales ?
Les progrès récents de la technologie rendent les avancées médicales absolument immenses.
J’espère sincèrement qu’il est tout à fait possible que la plupart des cancers deviennent guérissables d’ici 20 ans.
De la même manière que de nombreuses innovations sont apparues après la Seconde Guerre mondiale dans le contexte de la guerre, la pandémie de Covid a eu cet effet pour les biotechnologies.
J’espère vraiment que, si la tendance aux coupes budgétaires dans la recherche s’arrête, ce type d’innovation médicale pourra devenir réalité.
Le premier vaccin mRNA a donné l’impression de faire sauter un barrage et de déclencher une vague d’innovations.
Il a été mentionné qu’au Royaume-Uni, le NHS finance des thérapies géniques à hauteur de 2,6 millions de livres par patient diagnostiqué, mais cela s’inscrit aussi dans un contexte historique où ce groupe a été injustement traité par l’État. Autrement dit, il est difficile de voir dans cette politique un nouveau standard ou un cas d’application générale.
Lien connexe : scandale du sang contaminé
Le traitement de substitution implique des visites à l’hôpital au moins trois fois par semaine pour des transfusions, auxquelles s’ajoutent parfois des hospitalisations supplémentaires liées aux complications ; sur le long terme, le rapport coût-bénéfice de la thérapie génique est donc tout à fait défendable.
Surtout, si l’on compare avec le stress permanent de devoir faire attention dans la vie réelle aux blessures, aux bleus, etc., l’effet dépasse largement la question du coût : c’est la vie elle-même qui change complètement.
Les recommandations correspondantes avaient d’ailleurs déjà été élaborées avant le scandale.
Article connexe
C’est un progrès médical absolument énorme.