Découverte du gène qui détermine le pelage orange des chats

• Les indices génétiques permettant d’expliquer le pelage orange et les robes tricolores des chats étaient restés non résolus depuis plus de 60 ans, et deux équipes de recherche sont parvenues indépendamment à la même mutation
• Le principal candidat est Arhgap36, situé sur le chromosome X : les mélanocytes des chats orange produisaient 13 fois plus d’ARN de ce gène que ceux des chats non orange
• La mutation ne se trouve pas dans la séquence codante de la protéine, mais correspond à une délétion d’une région d’ADN régulatrice voisine ; dans 188 génomes de chats, les chats orange, tricolores et écaille de tortue présentaient tous la même délétion
• L’équipe de Kyushu University a également confirmé la même délétion chez 24 chats errants et domestiques au Japon, ainsi que dans 258 génomes provenant du monde entier ; les zones de peau orange des chats tricolores contenaient davantage d’ARN Arhgap36
• Les deux études sont encore des preprints avant évaluation par les pairs, mais l’augmentation d’Arhgap36 suggère une nouvelle voie, distincte de MC1r, qui oriente les mélanocytes vers la production d’un pigment rouge clair

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Une génétique de la couleur du pelage restée inexpliquée pendant plus de 60 ans

• On sait depuis longtemps que les chats orange sont majoritairement des mâles, tandis que les chats tricolores (calico) et écaille de tortue (tortoiseshell) sont presque tous des femelles
• Le fait que, parmi les descendants de chats noirs et de chats orange, les individus à plusieurs couleurs soient presque toujours des femelles indiquait que la variation génétique produisant un pelage orange ou noir se trouvait sur le chromosome X
• Les chats mâles n’héritant que d’un seul chromosome X de l’un de leurs parents, ils sont généralement d’une seule couleur
  • Par exemple, si Garfield est un chat mâle orange, il a hérité son unique chromosome X de sa mère, qui peut donc être orange
• Les chattes héritent d’un chromosome X de chacun de leurs deux parents et, au cours du développement embryonnaire, chaque cellule n’exprime qu’un seul des deux chromosomes X, un processus appelé inactivation du chromosome X
  • Selon le chromosome X inactivé dans chaque zone de peau, des plaques de poils noirs et orange apparaissent
  • Chez les chats tricolores, des poils blancs s’ajoutent en raison d’un mécanisme génétique distinct qui désactive la production de pigment dans certaines cellules

Un pelage orange que la voie MC1r classique n’expliquait pas

• Chez la plupart des mammifères, y compris l’être humain, le pelage roux est associé à des variations de la protéine de surface cellulaire MC1r
• MC1r intervient dans la décision des mélanocytes de produire un pigment sombre ou un pigment jaune-rouge clair
  • Les mutations qui réduisent l’activité de MC1r maintiennent les mélanocytes dans un état de production de pigment clair
• Mais le pelage orange des chats ne correspondait pas à une explication par MC1r seule
  • Chez le chat comme chez d’autres espèces, le gène MC1r ne se trouve pas sur le chromosome X
  • La plupart des chats orange ne portent pas de mutation de MC1r

La délétion d’Arhgap36 identifiée par l’équipe de Stanford

• L’équipe de Greg Barsh à Stanford University a analysé des échantillons de peau de 4 fœtus orange et de 4 fœtus non orange obtenus dans une clinique de stérilisation
• Comme indicateur indirect de l’expression génétique dans les cellules cutanées individuelles, les chercheurs ont mesuré la quantité d’ARN produite par les mélanocytes ainsi que les gènes correspondants
• Les mélanocytes des chats orange produisaient 13 fois plus d’ARN du gène Arhgap36 que ceux des chats non orange
  • Arhgap36 étant situé sur le chromosome X, sa position correspondait aux critères attendus pour un gène candidat du pelage orange
• L’ADN codant la protéine Arhgap36 ne présentait pas de mutation chez les chats orange
  • En revanche, une région d’ADN voisine, susceptible de réguler la quantité d’Arhgap36 produite par la cellule, était manquante
• L’examen d’une base de données de 188 génomes de chats a montré que les chats orange, tricolores et écaille de tortue portaient tous la même mutation par délétion
  • Les résultats ont été publiés dans cet article, un preprint sur bioRxiv

Confirmation indépendante par l’équipe de Kyushu University

• L’équipe de Hiroyuki Sasaki à Kyushu University a elle aussi confirmé la même délétion génétique au moyen d’expériences similaires
• La même délétion a été observée chez 24 chats errants et domestiques au Japon, ainsi que dans 258 génomes de chats collectés dans le monde entier
• Dans la peau des chats tricolores, les zones orange contenaient davantage d’ARN Arhgap36 que les zones brunes ou noires
• L’équipe de Sasaki a également documenté que les gènes Arhgap36 de la souris, du chat et de l’être humain acquièrent une modification chimique qui réduit au silence le gène sur l’un des deux chromosomes X des femelles
  • Cela suggère qu’Arhgap36 est soumis à l’inactivation du chromosome X
• Cette étude indépendante a elle aussi été publiée dans cet article, un preprint sur bioRxiv

Nouvelle voie de coloration du pelage et questions restantes

• Après avoir découvert qu’elles avaient identifié la même mutation, les deux équipes ont décidé de publier simultanément leurs preprints
• Les deux études restent des preprints n’ayant pas encore fait l’objet d’une évaluation par les pairs
• Les deux groupes ont confirmé qu’une augmentation de la quantité d’Arhgap36 dans les mélanocytes active une voie moléculaire qui pousse les cellules à produire un pigment rouge clair, indépendamment de l’activité de MC1r
• On ignorait jusqu’ici qu’Arhgap36 pouvait influencer la peau ou la couleur du pelage
  • Arhgap36 intervient dans plusieurs aspects du développement embryonnaire
  • Selon Barsh, de grandes mutations affectant ses fonctions dans tout l’organisme risqueraient de tuer l’animal
  • La mutation par délétion observée ici semble n’affecter que la fonction d’Arhgap36 dans les mélanocytes, et les chats qui la portent sont donc en bonne santé
• Carolyn Brown, de University of British Columbia, estime que le schéma d’inactivation d’Arhgap36 chez les chats tricolores et écaille de tortue correspond bien à celui d’un gène du chromosome X, mais qu’il est inhabituel qu’une mutation par délétion augmente l’activité du gène au lieu de la réduire
• Leslie Lyons, de University of Missouri, juge que ce gène était attendu depuis longtemps et que la découverte d’une nouvelle voie moléculaire pour la couleur du pelage est inattendue
  • Lyons souhaite savoir quand et où cette mutation est apparue pour la première fois
  • Certains chats égyptiens momifiés semblent avoir été orange

[GN⁺]

Commentaires sur Hacker News

• Ah, c’est précisément ce que j’étudie. MC1R est un récepteur couplé aux protéines G (GPCR), et le gène/l’enzyme ARHGAP36 est un facteur d’activation de GTPase qui fait passer les GTPases de la famille Rho à leur état inactif lié au GDP.
  Autrement dit, il hydrolyse le GTP, et le GTP (guanosine triphosphate) sert à fournir de l’énergie au récepteur.
  S’il y a trop peu ou trop de GTP, la sensibilité du récepteur MC1 change, ce qui modifie aussi la couleur du pelage. Les humains possèdent aussi les mêmes gènes, donc le même principe pourrait s’appliquer.
  J’étudie le rôle que jouent les GPCR dans l’humeur et dans des maladies chroniques comme le Covid long et l’EM/SFC ; lorsqu’il y a trop peu de GTP, l’ensemble des plus de 850 récepteurs couplés aux protéines G est affecté. Cela inclut aussi les récepteurs de la sérotonine, de la dopamine et de l’épinéphrine.
  La liste complète est disponible ici : https://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ReceptorFamiliesFor...
  Je souffre d’un handicap dû à un déficit en enzyme PNP, qui provoque un excès de GTP, mais depuis cette découverte sur l’énergie des récepteurs, mon état s’améliore. Trop de GTP provoque aussi des cheveux blancs.
  Et GLP1 est aussi un GPCR.
  Lire cet article aujourd’hui me donne presque l’impression que ce n’est pas un hasard. J’avais des pensées suicidaires en me disant que mon idée était fausse, mais j’ai obtenu un élément que je peux utiliser comme base d’article : s’il n’y a pas assez de GTP pour les récepteurs de la sérotonine, peu importe la quantité de sérotonine, l’activation cellulaire via l’AMPc ne se produit pas.
  À noter aussi : les zones orange des chats contenaient davantage d’ARN Arghap36. Plus il y a d’Arghap36, plus le GTP diminue ; et quand le GTP diminue, l’énergie fournie au récepteur MC1R baisse, ce qui réduit aussi la production de pigment noir/brun.

  • Je me porterais volontiers comme sujet d’étude. Je suis une PwME de deuxième génération, diagnostiquée EM/SFC en 2003, et mon fils a aussi été diagnostiqué en troisième génération. Chez ma femme, c’est apparu d’une manière qui ressemble, on ne sait comment, à une transmission horizontale.
    J’ai été diagnostiqué par la Dr Nancy Klimas en 2009, puis j’ai subi des examens approfondis à la Mayo Clinic en 2010. S’il y a quoi que ce soit que je puisse faire pour aider la recherche, dites-le-moi sérieusement. Je mettrai mes coordonnées dans mon profil.

• Ressource un peu liée : https://vgl.ucdavis.edu/species/cat
  Le laboratoire de génétique féline de l’UC Davis déchiffre le code génétique des chats depuis des années.

  • C’était amusant de lire sur la génétique des couleurs de pelage chez les chats. On a l’impression que, pile au moment où l’on se dit : « Bon, cette fois on a tout compris ! », quelqu’un arrive en disant : « Et alors, c’est quoi cette boule de poils ? »
  • Je me demande à quoi sert un test génétique pour un motif de pelage. Il suffit de regarder le chat, non ?
    Je me pose une question similaire pour les tests Covid/grippe. Beaucoup de gens les considèrent comme faisant partie du traitement, alors qu’en réalité ce n’est pas le cas. Cela dit, comme on peut être porteur asymptomatique, ces tests restent utiles.

• Il n’existe pas vraiment de « gène pour tel caractère ». Le fait qu’un gène soit parfaitement corrélé à un caractère particulier ne signifie pas que ce gène ne fait que cela.
  Ce gène peut faire des milliers de choses, dont l’une se trouve par hasard être la couleur du pelage.

  • C’est déjà abordé à la fin de l’article :

    Auparavant, personne ne savait qu’Arhgap36 pouvait influencer la peau ou la couleur du pelage. Selon Barsh, ce gène intervient dans plusieurs aspects du développement embryonnaire, et une grosse mutation qui affecterait sa fonction dans tout l’organisme tuerait probablement l’animal. Mais cette mutation par délétion semble n’affecter la fonction d’Arhgap36 que dans les mélanocytes ; les chats qui la portent sont donc non seulement en bonne santé, mais aussi adorables.

  • Un gène peut ne rien faire, ne faire qu’une seule chose, ou en faire plusieurs. Parfois, il n’affecte que la couleur, mais ce n’est souvent pas le cas.
    Comme l’article couvre déjà ce point, je ne suis pas sûr de l’objectif de ce commentaire.
  • Donc ce serait plutôt qu’il existe un « quelque chose » secondaire distinct chargé de la couleur du pelage, et que ce quelque chose consulte ce gène pour déterminer la couleur ? Et d’autres « quelque chose » secondaires, comme celui de la longueur du pelage, pourraient aussi utiliser le même gène pour prendre leur décision ?
  • Oui. Par exemple, chez les humains, les cheveux roux sont corrélés à la peur du dentiste.
    https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2740987/
  • Les articles de génétique règlent souvent le problème de la causalité en écrivant au début que « corrélation n’est pas causalité », puis en rédigeant le reste comme s’il s’agissait d’une causalité.
    Comme c’est un domaine où les expériences sont difficiles, il est difficile de leur en vouloir, mais mieux vaut ne pas accorder trop de confiance aux résultats.

• Les humains partagent la plupart de leurs gènes avec les autres mammifères. Les gènes du pelage des chats sont-ils les mêmes que les gènes de la pilosité humaine ? Le gène de l’orange chez le chat ressemble-t-il au gène des cheveux roux chez l’humain ?

  • Non, les chats sont un peu différents des autres mammifères.
    Chez la plupart des mammifères, humains compris, les cheveux roux sont dus à une mutation d’une protéine de surface cellulaire appelée Mc1r. Cette protéine détermine si les mélanocytes produisent un pigment sombre dans la peau ou les poils, ou un pigment rouge-jaune plus clair. Quand une mutation réduit l’activité de Mc1r, les mélanocytes continuent à produire le pigment clair.
    Mais le gène qui code Mc1r n’expliquait pas le pelage orange des chats. Chez les chats comme chez d’autres espèces, ce gène ne se trouve pas sur le chromosome X, et la plupart des chats orange n’ont pas non plus de mutation de Mc1r. Greg Barsh, généticien à Stanford, qualifie cela de « mystère génétique et d’énigme ».
  • Si vous lisez l’article, il explique aussi le fonctionnement des deux mécanismes.

• Il est intéressant que ce que l’on cherchait depuis 60 ans ait finalement été trouvé presque simultanément par deux équipes de recherche indépendantes.

  • https://en.wikipedia.org/wiki/Multiple_discovery
  • Si la chose était devenue assez bon marché et pratique pour être menée par une seule personne ou une seule équipe, il y a de fortes chances que deux équipes ou plus aient aussi pu s’en charger.
  • Si ce genre de chose arrive, c’est parce que les récepteurs couplés aux protéines G, dont fait partie MC1R, sont activement étudiés comme cibles pour le développement de nouveaux médicaments.
    https://www.nature.com/articles/s41392-024-01803-6
  • Les progrès technologiques ont peut-être accéléré la recherche.