- L’équipe de recherche de l’UC San Diego a utilisé l’IA pour mettre en évidence un nouveau rôle du gène PHGDH et a confirmé qu’il agit comme cause de la maladie d’Alzheimer
- Les chercheurs ont, pour la première fois, montré que la fonction non enzymatique de la protéine PHGDH perturbe la régulation de l’expression génique, révélant ainsi la voie qui déclenche la maladie
- Grâce à la prédiction par IA de la structure 3D des protéines, ils ont démontré ce mécanisme en identifiant une structure similaire à un domaine de liaison à l’ADN
- Ils ont découvert le petit inhibiteur moléculaire NCT-503, capable de bloquer cette voie, et ont confirmé dans des expériences animales des améliorations de la mémoire et des symptômes anxieux
- Une optimisation en vue d’essais cliniques et des études FDA IND sont prévues
Contexte de la recherche
- 1 personne sur 9 âgée de plus de 65 ans est atteinte de la maladie d’Alzheimer, et la majorité des cas correspondent à une forme sporadique sans mutation génétique
- Les traitements existants ont une efficacité limitée, et l’identification de la cause profonde apparaît comme une nouvelle piste majeure
Analyse du gène PHGDH
- L’équipe s’est intéressée au gène PHGDH, connu comme biomarqueur sanguin, et a confirmé sa corrélation avec la progression de la maladie
- Les expériences ont montré que plus l’expression de PHGDH est élevée, plus la progression d’Alzheimer s’aggrave, tandis qu’une réduction de son expression atténue les symptômes
- Cela a permis de démontrer que PHGDH est un gène causal de la maladie
Contribution de l’IA et découverte d’un nouveau mécanisme
- Une analyse par IA de la structure 3D des protéines a révélé la présence, dans la protéine PHGDH, d’une structure semblable à un domaine de liaison à l’ADN
- Cette structure perturbe la voie de régulation de l’expression génique et provoque des anomalies du fonctionnement des neurones
- PHGDH ne se contente pas d’un simple rôle enzymatique, mais assure aussi un double rôle dit « moonlighting »
Candidat thérapeutique : NCT-503
- Les chercheurs se sont intéressés à NCT-503, qui bloque uniquement la fonction non enzymatique sans inhiber l’activité enzymatique existante
- Cette molécule peut traverser la barrière hémato-encéphalique et agit sur le site de liaison à l’ADN de PHGDH
- Dans des modèles animaux de la maladie d’Alzheimer, le traitement par NCT-503 a montré des effets bénéfiques sur la mémoire et l’anxiété
Prochaines étapes et perspectives
- Malgré la limite liée à l’absence d’un modèle animal parfaitement représentatif de la forme sporadique d’Alzheimer, les résultats montrent un potentiel d’application clinique
- Il existe aussi des avantages pratiques, comme la possibilité d’une administration orale
- Cette approche ouvre une nouvelle direction pour le développement de médicaments, combinée à la prédiction structurelle fondée sur l’IA
1 commentaires
Avis Hacker News
Le marketing autour de l’idée que « l’IA a découvert quelque chose de nouveau » est décevant. En réalité, les auteurs de l’article ont surtout mené des travaux classiques de biochimie et de biologie cellulaire, sans lien avec des techniques computationnelles. L’analyse d’AlphaFold3 ne représente que quelques panneaux dans les figures complémentaires et n’a pas aidé à sélectionner des inhibiteurs de petites molécules déjà connus. AlphaFold est révolutionnaire en biologie structurale et en biophysique, mais ici c’est un cas grave où le battage médiatique autour de l’IA masque la valeur du vrai travail
L’IA a permis de visualiser la structure 3D de la protéine PHGDH. Dans cette structure, ils ont découvert une sous-structure très similaire au domaine de liaison à l’ADN d’une classe déjà connue de facteurs de transcription. La similarité ne se situe que dans la structure, pas dans la séquence protéique
Le lien avec APOE, en particulier e4, est intéressant. e4 augmente les besoins en choline, et lorsque le niveau de choline est bas, l’activité de PHGDH augmente sous l’effet d’un stress métabolique, ce qui accroît ensuite la synthèse de sérine. Cela pourrait expliquer pourquoi on observe des résultats positifs dans les études sur les suppléments de choline
J’ai toujours pensé que le battage médiatique autour de l’IA/LLM/ML était mal appliqué à l’ingénierie logicielle. La médecine et le droit seront davantage touchés en raison de la quantité fractale de données et du manque d’experts. Lorsqu’il s’agit de collecter d’énormes volumes d’échographies et de radios thoraciques ou de fournir des conseils juridiques, les LLM/ML ont plus de chances d’être meilleurs que pour écrire du code informatique
C’est un argument fort en faveur de l’assurance maladie universelle. Si les États-Unis en disposaient, il faudrait des protocoles communs pour les dossiers médicaux et leur échange. L’IA/ML est très utile pour repérer, dans de grands ensembles de données, des corrélations qu’on ne trouverait pas autrement. Si les dossiers médicaux de tout le monde étaient réunis au même endroit, on pourrait découvrir des choses comme des patients se plaignant d’une augmentation des saignements de nez quatre ans avant l’apparition des symptômes d’un cancer du pancréas. Bien sûr, l’assurance maladie universelle n’est pas nécessaire pour l’échange de dossiers, et il faut tenir compte des questions de vie privée. Mais je soupçonne que si les dossiers médicaux de tout le monde pouvaient être analysés, on pourrait trouver des traitements et des indicateurs précoces pour de nombreuses maladies
Il vaudrait mieux parler d’« Alzheimer à début tardif ». Il existe une théorie selon laquelle ce que nous comprenons actuellement comme Alzheimer n’est pas une seule maladie, mais plusieurs maladies regroupées dans une même catégorie faute de tests adaptés. Cela fait aussi partie de la controverse autour de l’hypothèse amyloïde
Il est regrettable que le battage autour des LLM, porté par ceux qui poursuivent investissements et profits, traîne « l’IA » dans la boue
C’est trop tard pour ma mère, mais cela pourrait peut-être m’aider à l’avenir
Si cette découverte est confirmée, ce sera très intéressant. Mais je pense que nous allons dans la mauvaise direction. Le vieillissement est intrinsèquement désordonné. Parfois, nous identifions des maladies à partir d’un ensemble commun de symptômes, alors qu’en réalité plusieurs causes différentes mènent aux mêmes symptômes. On pourrait parler de « symptômes convergents ». Si j’avais les moyens de financer de la recherche libre, je me concentrerais sur une question plus fondamentale : cartographier et inverser le vieillissement cellulaire de manière computationnelle. Je commencerais par de tout petits rotifères. L’idée ne serait pas de se dire « je veux comprendre ce rotifère » ou « je veux comprendre le vieillissement », mais plutôt « peut-on construire un cadre computationnel précis capable de cartographier le vieillissement ? ». Le financement de la recherche scientifique est une cause perdue à cause de ses nombreuses contraintes politiques et idéologiques
Je me demande s’ils ont utilisé les résultats d’AlphaFold. Il faut se rappeler que DeepMind a publié gratuitement les structures 3D de millions de protéines. Et si ces données avaient été cachées derrière un paywall d’abonnement comme chez Elsevier ? Il faudrait au minimum créditer DeepMind