L’IA aide à élucider une cause de la maladie d’Alzheimer et à identifier un candidat thérapeutique

• Une équipe de l’UC San Diego a confirmé que PHGDH, connu comme biomarqueur sanguin, pourrait être un gène causal de la maladie d’Alzheimer sporadique, et a utilisé l’IA pour analyser son mécanisme et rechercher des candidats thérapeutiques
• PHGDH était connu comme enzyme de production de sérine, mais une analyse structurelle 3D basée sur l’IA a révélé une sous-structure ressemblant à un domaine de liaison à l’ADN de facteurs de transcription
• Dans des souris et des organoïdes cérébraux humains, la diminution de l’expression de PHGDH réduit la progression de la maladie, tandis que son augmentation l’aggrave, confirmant un rôle causal au-delà d’une simple corrélation
• La petite molécule NCT-503 a inhibé la fonction régulatrice de PHGDH sans bloquer fortement sa fonction enzymatique, et a significativement atténué la progression de la maladie dans deux modèles murins d’Alzheimer
• Il reste une limite majeure : l’absence d’un modèle animal parfait de la maladie d’Alzheimer sporadique ; la prochaine étape est l’optimisation du composé et les FDA IND-enabling studies

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PHGDH passe du statut de biomarqueur à celui de gène causal

• Une équipe de l’UC San Diego a confirmé que PHGDH, récemment mis en avant comme biomarqueur de la maladie d’Alzheimer, pourrait être une cause de la maladie via une fonction secondaire jusque-là inconnue
• Les résultats ont été publiés le 23 avril 2025 dans la revue Cell
• Environ 1 personne sur 9 âgée de plus de 65 ans est atteinte de la maladie d’Alzheimer, qui est la cause la plus fréquente de démence
• Certaines mutations génétiques peuvent provoquer la maladie d’Alzheimer, mais elles n’expliquent qu’une faible proportion de l’ensemble des patients
• La majorité des patients sont atteints d’une maladie d’Alzheimer sporadique, sans mutation génétique connue à l’origine de la maladie, et sa cause reste encore mal définie
• Les options thérapeutiques existantes sont limitées et leur efficacité reste insuffisante

Lien entre le niveau d’expression de PHGDH et la progression de la maladie

• PHGDH est un gène que l’équipe de l’UC San Diego avait précédemment identifié comme biomarqueur sanguin potentiel pour la détection précoce de la maladie d’Alzheimer
• Des travaux de suivi ont montré que le niveau d’expression du gène PHGDH est directement corrélé aux altérations cérébrales observées chez les patients atteints d’Alzheimer
  • Plus les niveaux de protéine et d’ARN produits par le gène PHGDH sont élevés, plus la maladie progresse
  • Cette corrélation a été validée dans plusieurs cohortes issues de différents établissements médicaux
• La dernière étude a examiné l’effet des variations d’expression de PHGDH sur la maladie d’Alzheimer chez la souris et dans des organoïdes cérébraux humains
  • Plus l’expression de PHGDH est faible, plus la progression de la maladie diminue
  • Plus l’expression de PHGDH est élevée, plus la maladie progresse
• Ces résultats conduisent à interpréter PHGDH comme un gène causal de la maladie d’Alzheimer sporadique

L’IA révèle une fonction régulatrice cachée de PHGDH

• PHGDH produit une enzyme essentielle à la production de sérine, un acide aminé indispensable et un neurotransmetteur
• Les chercheurs avaient d’abord supposé que l’activité enzymatique de PHGDH, c’est-à-dire sa fonction métabolique, était liée aux effets observés dans la maladie d’Alzheimer, mais les expériences correspondantes n’ont pas permis de le démontrer
• Un autre projet sur Alzheimer mené dans le même laboratoire a montré qu’un large déséquilibre dans les processus qui régulent l’activation et l’inactivation des gènes dans les cellules cérébrales constitue une caractéristique de la maladie d’Alzheimer
• L’équipe a utilisé l’IA moderne pour vérifier si PHGDH jouait un rôle régulateur jusque-là inconnu dans ce processus
• Une visualisation structurelle 3D basée sur l’IA a mis au jour, dans la protéine PHGDH, une sous-structure très similaire au domaine de liaison à l’ADN de facteurs de transcription connus
  • La similarité existe uniquement au niveau de la structure, et non de la séquence protéique
  • Une modélisation 3D de haute précision a été nécessaire pour faire cette découverte

Une nouvelle voie mène aux premiers stades de la maladie d’Alzheimer

• Grâce à la sous-structure identifiée, la protéine PHGDH peut activer deux gènes cibles clés
• Cette activation perturbe l’équilibre entre activation et désactivation des gènes dans les cellules, ce qui entraîne plusieurs dysfonctionnements menant aux premiers stades de la maladie d’Alzheimer
• Ce rôle de PHGDH est indépendant de sa fonction enzymatique déjà connue
• Dans le cerveau des patients atteints d’Alzheimer, le gène PHGDH produisait davantage de protéines que dans les cerveaux témoins, et cette augmentation déclenchait le déséquilibre
• Tout le monde possède le gène PHGDH, mais la différence réside dans son niveau d’expression, c’est-à-dire dans la quantité de protéine produite

NCT-503 émerge comme candidat thérapeutique

• Une fois le mécanisme confirmé, l’équipe a commencé à chercher comment intervenir sur cette voie et à identifier des candidats thérapeutiques
• De nombreux traitements actuels ciblent l’accumulation anormale de la protéine collante bêta-amyloïde dans le cerveau
• Certaines études suggèrent qu’intervenir au stade de l’accumulation des plaques pourrait être trop tardif, ce qui limiterait l’efficacité des traitements contre les plaques de bêta-amyloïde
• La voie clé identifiée dans cette étude se situe plus en amont, ce qui laisse penser qu’en la bloquant, il serait possible de réduire dès l’origine la formation des plaques amyloïdes
• PHGDH étant une enzyme importante, des travaux antérieurs sur ses inhibiteurs existaient déjà, parmi lesquels la petite molécule NCT-503 a retenu l’attention
  • NCT-503 ne perturbe pas fortement l’activité enzymatique de PHGDH, c’est-à-dire la production de sérine
  • Les chercheurs ne voulaient pas modifier la production de sérine elle-même
  • NCT-503 peut franchir la barrière hémato-encéphalique

Résultats de la modélisation par IA et des expériences chez la souris

• L’équipe a de nouveau utilisé l’IA pour réaliser une visualisation 3D et une modélisation de NCT-503
• Grâce à sa poche de liaison, NCT-503 peut accéder à la sous-structure de liaison à l’ADN de PHGDH
• Des tests supplémentaires ont montré que NCT-503 inhibe effectivement la fonction régulatrice de PHGDH
• Dans deux modèles murins de la maladie d’Alzheimer, NCT-503 a significativement atténué la progression de la maladie
• Les souris traitées ont montré des améliorations notables lors de tests de mémoire et d’anxiété
  • Ces tests ont été choisis parce que les patients atteints d’Alzheimer souffrent d’un déclin cognitif et d’une hausse de l’anxiété

Limites restantes et étapes de développement

• L’étude présente une limite : il n’existe pas de modèle animal parfait de la maladie d’Alzheimer sporadique
• NCT-503 n’a été testé que dans des modèles murins disponibles, qui portent des mutations dans des gènes connus pour déclencher la maladie
• NCT-503 est un candidat thérapeutique qui a montré une efficacité laissant envisager un développement ultérieur vers des essais cliniques
• Il est également possible d’exploiter une toute nouvelle classe de petites molécules pouvant être développées en futur traitement
• Les petites molécules pourraient permettre une administration orale, contrairement aux traitements actuels qui nécessitent des injections
• La prochaine étape consiste à optimiser le composé et à mener les FDA IND-enabling studies
• Le titre de l’article est Transcriptional regulation by PHGDH drives amyloid pathology in Alzheimer’s disease