Des scientifiques découvrent comment effacer la mémoire cellulaire pour reprogrammer des cellules en cellules souches

• Une équipe de recherche australienne a mis au point la reprogrammation TNT, qui ramène des cellules somatiques humaines à un état plus proche de celui des cellules souches embryonnaires, en s’attaquant à un problème de longue date de la médecine régénérative
• Le processus classique de génération de cellules souches pluripotentes induites (iPS) peut laisser subsister une mémoire épigénétique de la cellule d’origine ainsi que d’autres anomalies, ce qui peut entraîner des différences fonctionnelles avec les cellules souches embryonnaires
• La méthode TNT cherche à imiter le reset épigénomique du développement embryonnaire précoce et introduit une nouvelle étape de reset au moment où des anomalies apparaissent pendant la reprogrammation
• Les cellules TNT-iPS se sont révélées moléculairement et fonctionnellement plus proches des cellules souches embryonnaires humaines que les cellules iPS classiques, et se différencient mieux notamment en progéniteurs neuronaux
• Cette approche pourrait relever le niveau d’exigence pour les thérapies cellulaires et la recherche biomédicale, mais les mécanismes moléculaires précis des anomalies épigénomiques des iPS et de leur correction nécessitent encore des recherches supplémentaires

---

Le problème visé par la reprogrammation TNT

• Dans un article de Nature, une équipe australienne présente une nouvelle méthode de reprogrammation qui rend les cellules humaines plus proches des cellules souches embryonnaires
• Depuis le milieu des années 2000, on sait que des cellules somatiques adultes, non reproductrices, peuvent elles aussi être reprogrammées artificiellement vers un état proche de celui des cellules souches embryonnaires
• En transformant des cellules somatiques humaines comme des cellules de la peau en cellules souches pluripotentes induites (iPS), il devient possible de produire de façon pratiquement illimitée des cellules analogues aux cellules souches embryonnaires, utilisables pour la modélisation des maladies, le criblage de médicaments et les thérapies cellulaires
• Mais la reprogrammation classique peut laisser dans les cellules iPS une mémoire épigénétique de l’état somatique d’origine, ainsi que d’autres anomalies épigénétiques
  • Ces écarts créent des différences fonctionnelles entre les cellules iPS et les cellules souches embryonnaires qu’elles sont censées imiter
  • Ces différences peuvent aussi se transmettre aux cellules spécialisées dérivées des iPS, limitant ainsi leur champ d’application

Fonctionnement de la méthode TNT et résultats de l’étude

• La reprogrammation transient-naive-treatment (TNT) imite le reset épigénomique cellulaire qui se produit au tout début du développement embryonnaire
• L’équipe a analysé l’évolution de l’épigénome somatique tout au long du processus de reprogrammation afin d’identifier le moment où apparaissent les anomalies épigénétiques
  • Elle a ensuite conçu une nouvelle étape de reset épigénomique pour éviter ces anomalies et effacer la mémoire cellulaire
• Les nouvelles cellules humaines TNT-iPS obtenues étaient plus proches des cellules souches embryonnaires humaines que les cellules iPS issues des méthodes classiques
  • Elles présentaient une plus grande similarité, à la fois sur le plan moléculaire et fonctionnel
  • Elles se différenciaient aussi mieux en divers types cellulaires, notamment en progéniteurs neuronaux, que les cellules iPS obtenues par la méthode standard
• La méthode TNT pourrait réduire les problèmes observés lors de la génération classique de cellules iPS, et ainsi atténuer des effets qui, s’ils ne sont pas traités, pourraient nuire à long terme aux thérapies cellulaires
• Les mécanismes moléculaires précis à l’origine des anomalies épigénomiques des iPS et de leur correction ne sont pas encore complètement élucidés, et des recherches supplémentaires sont nécessaires
• L’article complet est disponible ici : Transient naive reprogramming corrects hiPS cells functionally and epigenetically

[GN⁺]

Avis sur Hacker News

• Une étude vraiment intéressante. Le titre est un peu inexact : en résumé, on savait déjà créer des cellules souches pluripotentes induites (iPSC) à partir de cellules humaines non souches, mais elles ne fonctionnaient pas aussi bien, en tant que cellules souches, que les cellules souches embryonnaires (ESC).
  L’essentiel de cet article n’est pas qu’il propose une nouvelle méthode pour fabriquer des cellules souches, mais qu’il examine les facteurs épigénétiques qui empêchent les iPSC de se comporter comme des ESC, identifie des différences et anomalies dans certains profils épigénétiques, puis développe une technique pour réinitialiser ces anomalies afin qu’elles fonctionnent mieux.
  Pour préciser, l’ADN code des protéines et des ARN, mais si des cellules de peau et des neurones diffèrent alors que toutes les cellules possèdent le même ADN, c’est parce qu’il existe une couche qui régule quels gènes s’expriment, dans quelle mesure et sous quelle forme. Quand cet état de régulation se transmet à travers les générations cellulaires, on parle d’épigénétique.
  À titre de supposition personnelle, c’est très intéressant pour améliorer les iPSC utilisées en recherche, mais son impact sur les usages médicaux reste incertain. Les iPSC ressemblent en pratique beaucoup à des cellules cancéreuses qu’il faut manipuler avec une extrême prudence, ce qui rend leur introduction dans le corps humain délicate, et cet article ne propose pas non plus une nouvelle méthode de génération de cellules souches. Cela dit, si la reprogrammation s’améliore, elles pourraient devenir plus faciles à contrôler et potentiellement plus sûres ou plus fonctionnelles.

  • Les iPSC sont utiles quand on veut expérimenter sur des types de cellules difficiles à obtenir. Par exemple, il est difficile de prélever des cellules cérébrales en perçant un trou dans la tête d’une personne, alors qu’il est beaucoup plus simple d’utiliser des iPSC dérivées de cellules de peau ou de cellules adipeuses.
    Bien sûr, les iPSC ne sont pas les cellules réellement recherchées, mais un modèle cellulaire ; elles sont toutefois souvent préférables aux lignées cellulaires immortalisées ou aux tissus provenant de cadavres.
  • Transformer en éprouvette une partie des cellules adipeuses obtenues par liposuccion, par des moyens chimiques et mécaniques, pour en faire des iPSC, ressemble presque à un procédé industriel. Cela évoque l’image d’un labo de garage des années 90 fabriquant de l’ecstasy, avant de les réinjecter dans le corps.
    Ce n’est pas quelque chose que le corps peut faire de lui-même, et c’est aussi l’une des approches utilisées dans les traitements contre le cancer pour augmenter le nombre de cellules immunitaires. À noter que la mélatonine accroît la libération de cellules souches par la moelle osseuse ; dormir suffisamment toute sa vie semble donc important.

• Imaginer que le processus de développement d’une cellule puisse être entièrement réversible est un sacré saut conceptuel, mais c’est peut-être possible. La phrase clé à retenir dans cette étude est celle où « le professeur Polo a déclaré que les mécanismes moléculaires exacts des anomalies de l’épigénome des iPS et de leur correction ne sont pas encore entièrement connus, et que des recherches supplémentaires sont nécessaires pour les comprendre ».
  La précision programmatique impliquée dans la reproduction humaine ou mammalienne est d’un niveau absurde. Une cellule d’un mâle XY et une cellule d’une femelle XX fusionnent pour former un zygote viable, et cette cellule unique contient toute l’information nécessaire pour se développer en kangourou, baleine, humain ou rat-taupe nu.
  Une grande partie du développement consiste à inactiver sélectivement de vastes régions du génome. Un neurone n’a pas besoin de beaucoup de ce dont une cellule cardiaque a besoin, par exemple. Cette étude affirme que cette inactivation sélective peut être inversée, mais on ne sait pas encore bien comment cela se passe au niveau de la structure moléculaire.
  Au final, cela pointe vers l’importance de la structure tridimensionnelle du génome à plusieurs niveaux, mais il semble qu’on dispose encore de peu de bonnes méthodes pour l’analyser correctement expérimentalement.

• On dirait qu’on se rapproche pas mal d’une grande percée dans le domaine de la longévité. Les cellules souches rendent aussi ce genre de choses possible.
  « L’ampleur des changements provoqués par une crise cardiaque est trop importante pour que le cœur puisse se réparer lui-même ou empêcher des dommages supplémentaires. Mais la thérapie par cellules souches différenciées en cellules cardiaques a totalement ou partiellement inversé les deux tiers des changements induits par la maladie, et 85 % de toutes les catégories de fonctions cellulaires affectées par la maladie ont répondu positivement au traitement », a déclaré Andre Terzic, du Center for Regenerative Medicine de la Mayo Clinic.
  https://newsnetwork.mayoclinic.org/discussion/mayo-clinic-re...

  • Cela fait au moins 15 ans qu’on dit être « proche » d’une percée avec les cellules souches, mais à chaque fois ça fonctionne mal ou ça finit par poser des problèmes comme la tumorigénicité et l’immunogénicité, avec un risque de provoquer des cancers.
    Difficile d’y croire tant qu’on ne l’a pas vu directement.
  • Ce dont nous avons peut-être le moins besoin en ce moment, c’est que les gens vivent plus longtemps.

• Qu’est-ce que ça signifie ?

  • Cela réduit fortement le travail nécessaire pour obtenir le résultat voulu. Cela pourrait mener à la réparation tissulaire non chirurgicale, au remplacement, au rajeunissement, etc.

• C’est en haut de la page d’accueil mais il n’y a pas de commentaires ; j’imagine que des non-spécialistes comme moi l’ont posté en espérant qu’il s’agisse d’une avancée significative. Ce serait bien que quelqu’un explique son importance réelle.

  • Du point de vue d’un non-spécialiste, les cellules souches sont comme de l’argile. Elles sont très utiles.
    En comprenant ce genre de détails, on pourrait un jour aller vers une réinitialisation de notre corps pour augmenter fortement notre durée de vie, ou vers un meilleur corps même à un âge avancé.
    Cette étape ne débouchera pas immédiatement sur un traitement médical, mais elle participe à déverrouiller des connaissances fondamentales que nous manipulerons plus tard, et nous ne savons pas encore à quel point leur pouvoir sera grand. Je pense que le vieillissement humain, la longévité et la biomédecine sont les travaux les plus importants.
  • J’ai ajouté un résumé approximatif, j’espère qu’il sera utile : https://news.ycombinator.com/item?id=37287128
  • Comme souvent, l’article scientifique lui-même est beaucoup plus prudent que le communiqué de presse, mais cette phrase de la conclusion montre l’avantage potentiel : rendre la réinitialisation des cellules souches somatiques scalable et pratique, ce qui constituait un obstacle au passage à de vrais traitements.
    « Our work shows that TNT reprogramming is a practical and scalable approach to overcome these intrinsic characteristics of hiPS cells, which is important for the clinical delivery of this technology. »
  • Avec des cellules souches, on peut en théorie les programmer pour qu’elles se différencient en n’importe quel type de cellule. Cela pourrait donc permettre la régénération de tissus, la réparation de lésions, la création de nouveaux poumons ou foies, etc.
  • Les cellules souches ont une pluripotence, c’est-à-dire qu’elles peuvent avoir plus d’un destin développemental. À mesure qu’elles progressent, leurs possibilités se restreignent à un type cellulaire précis.
    Les anciens traitements par cellules souches devaient passer par un vaste processus de sélection pour obtenir des cellules qui se développeraient conformément à l’objectif thérapeutique.
    Si l’on peut effacer un destin déjà déterminé, le processus est fortement réduit, et l’on peut créer des cellules souches en pratique universelles, ou presque universelles, dont le destin sera déterminé par les tissus environnants et les signaux de diffusion.

• Même si l’on finit par trouver un moyen d’arrêter le vieillissement, j’ai un peu peur d’avoir déjà 90 ans à ce moment-là.

  • Heureusement, des recherches portent aussi sur la manière de l’inverser. Il pourrait être plus facile de réparer périodiquement les dommages que d’empêcher qu’ils apparaissent dès le départ.