La cause profonde d’Alzheimer pourrait être une accumulation de graisse dans les cellules du cerveau, selon une étude

La cause profonde d’Alzheimer pourrait être une accumulation de graisse dans les cellules du cerveau, selon une étude

• Une équipe composée de neurologues, de spécialistes des cellules souches et de biologistes moléculaires de la faculté de médecine de l’université Stanford a découvert des éléments suggérant que l’accumulation de graisse dans les cellules du cerveau pourrait être la cause profonde de la maladie d’Alzheimer.
• L’étude a été publiée dans la revue Nature, et des travaux antérieurs suggéraient que la maladie d’Alzheimer était provoquée par l’accumulation de bêta-amyloïde qui se développe entre les neurones.
• L’équipe de recherche s’est intéressée à la fonction du gène APOE, connu pour coder une protéine impliquée dans le transport de gouttelettes lipidiques vers les cellules du cerveau.

Méthode de recherche et découvertes

• Les chercheurs se sont demandé si les variations du gène APOE pouvaient entraîner des différences dans le risque de développer la maladie d’Alzheimer, et ont mené plusieurs expériences.
• Dans une première expérience, ils ont utilisé le séquençage ARN unicellulaire pour identifier les protéines présentes dans des neurones testés, puis ont appliqué cette approche à des échantillons de tissus provenant de personnes décédées de la maladie d’Alzheimer.
• Dans le cerveau des personnes porteuses du gène APOE4, ils ont observé davantage de cellules immunitaires possédant un type d’enzyme qui déplace des gouttelettes lipidiques vers les cellules du cerveau.
• Dans une autre expérience, lorsqu’ils ont appliqué de l’amyloïde à des cellules cérébrales de personnes porteuses de la variante APOE4 ou APOE3, ils ont constaté que les cellules accumulaient davantage de graisse.

Signification des résultats

• Les chercheurs avancent que l’accumulation d’amyloïde dans le cerveau déclenche le transfert de graisse dans les cellules cérébrales, ce qui conduit à la maladie d’Alzheimer.

Avis de GN⁺

• Cette étude pourrait apporter une contribution importante au développement de nouveaux traitements contre la maladie d’Alzheimer. Les traitements actuels se concentrent principalement sur la réduction de l’accumulation de bêta-amyloïde et de protéine tau, mais cette étude propose une nouvelle cible : l’accumulation de graisse.
• Compte tenu de la complexité de la maladie d’Alzheimer, il reste incertain qu’un traitement centré sur une cause unique soit efficace. Une approche multidimensionnelle traitant simultanément diverses causes et caractéristiques pathologiques pourrait être nécessaire.
• Cette recherche pourrait aussi avoir un impact sur le diagnostic précoce et la prévention de la maladie d’Alzheimer. Comprendre la tendance à l’accumulation de graisse selon les variantes du gène APOE ouvre la possibilité d’identifier plus tôt les personnes à haut risque et d’intervenir précocement.
• Parmi les projets ou produits aux fonctions similaires, on peut citer les scans TEP, qui utilisent l’imagerie cérébrale pour visualiser l’accumulation d’amyloïde et de protéine tau. Cette technologie est aujourd’hui largement utilisée pour le diagnostic de la maladie d’Alzheimer.
• Parmi les points à prendre en compte pour adopter cette technologie, il faudra développer de nouveaux biomarqueurs ou de nouvelles techniques d’imagerie capables de mesurer et de suivre avec précision l’accumulation de graisse. Les bénéfices attendus incluent l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques contre la maladie d’Alzheimer et une amélioration de la précision du diagnostic précoce.

[GN⁺]

Avis de Hacker News

• En tant qu’ancien chercheur sur Alzheimer, c’est vraiment majeur. Cela relie plusieurs indices comme le risque APOE et les microglies, et propose une théorie assez convaincante.
  Des laboratoires du monde entier doivent être en train de veiller tard pour comprendre comment en faire une cible thérapeutique.

  • Je serais curieux d’avoir votre avis sur CYP21A2.
    J’ai étudié des personnes présentant une fonction surrénalienne atypique parce qu’un seul CYP21A2 est fonctionnel ; leur ADN comportait aussi toutes les variantes génétiques associées à Alzheimer, et certaines semblaient jouer en leur faveur dans ce cas. Quand on interroge les familles où il n’y a qu’un CYP21A2 sur leur arbre généalogique, je n’ai encore jamais entendu parler d’ancêtres morts d’Alzheimer ; en revanche, des proches ayant deux CYP21A2 normaux et d’autres facteurs génétiques typiques d’Alzheimer ont bien développé la maladie. Quand il y a trois CYP21A2, Alzheimer apparaît presque toujours, avec une hypercortisolémie.
    L’hypercortisolémie asymptomatique est associée depuis longtemps à Alzheimer. Le déficit en CYP21A2 et la faible incidence d’Alzheimer sont très peu traités ; on sait surtout qu’ils sont liés non pas à une hypercortisolémie asymptomatique, mais à une hypocortisolémie asymptomatique.
    Toutes les mesures indirectes connues de prévention précoce d’Alzheimer ont pour effet de déplacer l’équilibre de l’hypercortisolémie asymptomatique vers l’hypocortisolémie asymptomatique. Ce n’était pas mon domaine de recherche au départ, mais le schéma est intéressant, donc j’aimerais connaître votre avis.
  • Je me demande si le jeûne hydrique est une bonne méthode, voire une méthode nécessaire, pour prévenir Alzheimer ou même faire régresser la maladie.
    Les régimes anti-inflammatoires comme le régime cétogène sont réputés utiles pour réduire l’inflammation, qui est considérée comme l’une des quelque cinq causes profondes d’Alzheimer. Le jeûne hydrique ferait non seulement baisser l’inflammation autant que possible, mais pousserait aussi l’organisme à utiliser davantage ses réserves de graisse ; je ne sais toutefois pas si cela inclut l’accumulation de graisse dans le cerveau.
  • Je me demande de quel type de graisse il s’agit. Est-ce quelque chose qu’on peut éviter en ne mangeant pas trop de graisses ?
  • C’est peut-être une question idiote, mais je me demande pourquoi cela n’a pas été détecté plus tôt lors des examens histologiques du cerveau.

• Ce résultat ne renforce-t-il pas l’hypothèse selon laquelle Alzheimer est étroitement lié à la résistance à l’insuline dans le cerveau ? Ce que certains appellent le diabète de type 3
  Je pose la question parce que l’une des caractéristiques de la résistance à l’insuline est la présence de gouttelettes lipidiques à proximité des mitochondries [0]
  [0] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10455923/

  • Il existe un paradoxe intéressant : par rapport à des adultes en bonne santé, le stockage de gouttelettes lipidiques intramusculaires près des mitochondries augmente chez : 1) les personnes obèses, 2) les patients atteints de diabète de type 2, 3) les personnes pratiquant un sport d’endurance
    Or le point 3 protège fortement contre les points 1 et 2. L’explication qui me paraît la plus convaincante est que la différence essentielle tient à la raison pour laquelle les gouttelettes lipidiques s’accumulent [1]
    [1] https://link.springer.com/article/10.1007/s00424-005-1509-0
  • Les problèmes de sommeil (comme l’apnée du sommeil) influent sur la résistance à l’insuline et la prise de poids. Cela concorde aussi avec d’autres éléments montrant une corrélation entre manque de sommeil et Alzheimer
    L’accumulation de graisses pourrait donc aussi être reliée par d’autres voies
  • Les auteurs avancent l’hypothèse suivante [1] :

    A recent report showed that innate immune triggers (for example, Escherichia coli and Salmonella) induce LD formation in peripheral macrophages as part of an evolutionarily conserved antimicrobial defence in which LDs coated with antimicrobial proteins, such as cathelicidin (CAMP), kill bacteria8. We speculate that a similar programme can be triggered in human microglia exposed to Aβ, LPS and other innate immune activators and disrupt brain homeostasis. Protein aggregates found in other neurodegenerative diseases may trigger the LDAM state. For example, alpha-synuclein binding to TLR2 and TLR5 induces microglial NLRP3 inflammasome activation, which is a shared signature seen in LDAM36. Given that we recently identified that LDAM are abundant in the ageing mouse brain, LDAMs may also be triggered by hitherto unknown protein aggregates and innate immune activators which accumulate with age. Interestingly, the most enriched pathway in human LD-containing iMGs is ‘cellular senescence’, similar to lipid-laden ‘foamy macrophages’ in atherosclerosis which have a senescent phenotype and are drivers of pathology37. Perhaps in the natural ageing of various organs, LD-accumulating tissue-resident macrophages represent a general class of senescent myeloid cells which are drivers of tissue inflammation.
    Les causes peuvent être multiples, et il peut y avoir plusieurs voies menant à cet état
    [1] https://www.nature.com/articles/s41586-024-07185-7#Sec6

  • Si cette hypothèse se renforce, je me demande quelle est l’étape suivante. Y a-t-il quelque chose à faire en dehors des bases comme l’alimentation, l’exercice et le sommeil ?
  • Je prends actuellement de la berbérine
    Plusieurs études indiquent que la berbérine peut réduire nettement la glycémie chez les patients atteints de diabète de type 2. Elle semble agir par plusieurs mécanismes, et pourrait aider l’insuline — l’hormone qui fait baisser la glycémie — à mieux fonctionner en réduisant la résistance à l’insuline

• Il faut interpréter ce résumé de l’étude avec prudence
  Les commentaires d’évaluation de l’article sur PubPeer signalent plusieurs problèmes d’analyse qui font douter des résultats :
  https://pubpeer.com/publications/59F515775D10D854ABB7F4B31D4...

  • Les groupes témoins des deux premiers graphiques semblent identiques, et cela a été relevé [0]
    Cela dit, il est possible que ces groupes témoins soient effectivement censés être les mêmes. Il suffirait peut-être que les auteurs montrent plus clairement pourquoi il est acceptable d’utiliser le même groupe témoin pour comparer deux ensembles de résultats différents
    [0] https://pubpeer.com/publications/59F515775D10D854ABB7F4B31D4...

• Ce serait bien de renommer le titre en quelque chose comme « Le lien entre les graisses dans les cellules cérébrales et Alzheimer pourrait ouvrir la voie à de nouveaux traitements »
  Et voici aussi l’article original de Nature à mettre en lien : https://www.nature.com/articles/s41586-024-07185-7

• Est-ce donc pour cela que le jeûne ressemble parfois à une solution ?
  Pour simplifier, moins de calories signifierait moins de graisse, et un excès de calories davantage de graisse ?

  • Si le jeûne peut sembler être une solution, c’est parce qu’en état de jeûne, le corps n’a pas besoin de produire d’insuline. L’insuline est nécessaire pour faire entrer la graisse dans les cellules.
    Le pancréas se repose, et de longues vacances sans insuline peuvent améliorer la sensibilité.
  • D’après l’article de Nature, il s’agirait d’un mécanisme du système immunitaire, dans lequel certaines particules de « graisse » aideraient à bloquer les microbes envahisseurs.
    La quantité de graisse présente au départ n’a donc pas vraiment d’importance. On ne peut pas facilement réduire la capacité du système immunitaire à faire son travail, et même si l’on parvenait d’une manière ou d’une autre à bloquer cette réponse immunitaire précise, il n’est pas du tout évident que cela augmenterait ou diminuerait les cas de démence.
  • Au-delà de la perte de poids, le jeûne peut réduire les microglies activées dans le cerveau ; comme l’étude mentionne les microglies, cela pourrait jouer un certain rôle ici.
  • Il faudrait mieux formuler cela. On considère que le jeûne aide grâce à l’autophagie, et cela ne semble pas exactement relever du même contexte que cette étude.
    À ma connaissance, l’autophagie élimine aussi des protéines.

• Les analogues du GLP-1 pourraient aider. Ils peuvent franchir la barrière hémato-encéphalique et stimuler les récepteurs GLP-1 du cerveau [1].
  Certaines études ont aussi montré une amélioration des symptômes de la maladie d’Alzheimer [2].
  [1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11931352/
  [2] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S221287782...

  • Le GLP-1 franchit bel et bien la barrière hémato-encéphalique. Il agit sur le système nerveux central GABAergique, ce qui coupe la faim ; c’est ainsi qu’on mange moins et qu’on perd du poids.
    Il n’a pas d’effet indépendant qui rendrait le corps plus mince. Si l’idée de base est simplement de dire qu’il faut perdre du poids, je suis d’accord.

• Ma tante commence à montrer des symptômes d’Alzheimer, et mon grand-père est lui aussi mort de la maladie. Y a-t-il quelque chose que l’on puisse faire pour la prévenir ou la ralentir ?

  • Je n’en suis pas sûr, mais il y a au moins une piste.
    Mon père est mort de démence, c’était le meilleur diagnostic qu’il ait reçu. Il refusait de passer une IRM.
    Ses dents étaient dans un très mauvais état, avec de fortes infections. Il existe un lien entre une mauvaise hygiène bucco-dentaire et Alzheimer.
    https://www.health.harvard.edu/mind-and-mood/good-oral-healt...
    Si je l’avais su plus tôt, j’aurais insisté davantage pour qu’il fasse extraire ses mauvaises dents et qu’il utilise un hydropulseur dentaire. Je me demande s’il n’est pas mort d’une maladie évitable.
  • Il serait d’abord utile de savoir s’il existe une prédisposition génétique. À ma connaissance, la plupart des tests ADN commerciaux recherchent la variante APOE4.
    Ensuite, je lirais les travaux du Dr Dale Bredesen. Il a cartographié tous les facteurs sous-jacents pouvant mener à Alzheimer, et a étudié comment tester et traiter les marqueurs associés à cette maladie.
    Selon lui, la maladie d’Alzheimer est comme un toit plein de trous : il faut examiner et traiter chacun des trous pour empêcher les fuites.
  • Comme pour l’ASCVD, Alzheimer met des décennies à apparaître, et ce que l’on considère traditionnellement comme de bonnes habitudes de vie contribue à la retarder ou à la prévenir : alimentation, sommeil, exercice, etc.
    Malheureusement, quand les symptômes commencent à se voir, on est déjà à un stade assez avancé.
  • Leqembi est le seul traitement modificateur de la maladie approuvé par la FDA. Il existe aussi quelques autres médicaments qui retardent la progression de la démence d’environ six mois.
  • Il y a quelques années, j’ai lu un article indiquant que, lors d’autopsies, on avait trouvé chez des personnes restées mentalement actives des traces d’Alzheimer « réparé ».
    De façon anecdotique, dans ma famille, les personnes qui ont développé Alzheimer avaient cessé, avant l’apparition de la maladie, de pratiquer des activités qui sollicitaient vraiment leur réflexion. Ce n’est évidemment pas une panacée, mais je partage quand même.

• Une autre théorie veut qu’Alzheimer apparaisse lorsque le cerveau devient résistant à l’insuline. Certains chercheurs vont jusqu’à affirmer qu’il faudrait appeler Alzheimer un diabète de type 3.

• L’infiltration d’adipocytes se produit lorsque la niche de cellules souches ne se convertit pas complètement en cellules terminales, comme les cellules gliales ou les neurones.
  Cela suggère donc que les TZD pourraient être efficaces pour favoriser une différenciation correcte.