- Les recherches sur les démangeaisons, les basophiles et les ILC2s ont un temps semblé avoir peu de portée clinique, mais elles ont ouvert une voie menant aux inhibiteurs de JAK et au développement de médicaments approuvés par la FDA
- Au départ, la translational research était perçue comme un transfert à sens unique des études cellulaires et animales vers l’humain, et il était alors difficile d’extraire une biologie approfondie des tissus humains
- Depuis le high-throughput et le single-cell sequencing, la validation sur échantillons humains et les études first-in-human ont gagné en importance, mais la critique selon laquelle « la souris est un modèle incertain de la maladie X » est aussi devenue une formule affaiblissant la recherche animale
- Les souris créées à partir d’observations chez des patients présentant un gain de fonction de JAK1 reproduisaient l’inflammation cutanée, mais ne présentaient pas d’asthme ; ce n’est qu’après une exposition à Alternaria alternata qu’elles ont montré une sensibilité accrue à l’inflammation pulmonaire allergique
- JAK1 favorise l’inflammation dans les cellules immunitaires, mais confère un programme anti-inflammatoire aux neurones sensoriels pulmonaires ; figer les frontières entre domaines, modèles et hypothèses peut donc limiter les découvertes
Une trajectoire atypique partie de la recherche sur les démangeaisons
- Il y a dix ans, les démangeaisons étaient considérées par de nombreux médecins et scientifiques comme une sensation mineure, et pendant son postdoctoral fellowship, l’auteur entendait dire que les basophiles et les ILC2s étaient des cellules vestigiales sans signification clinique
- Les recherches ont identifié les basophiles et les group 2 innate lymphoid cells (ILC2s) dans la peau humaine, puis les ont reliés à l’atopic dermatitis (AD)
- L’AD était considérée comme une maladie trop complexe pour être traitée de façon ciblée, mais le laboratoire a ensuite publié des travaux montrant que les inhibiteurs de Janus kinase (JAK) produisent un effet antiprurigineux particulier sur les démangeaisons
- Ces travaux ont débouché sur un nouveau brevet d’usage contre les démangeaisons et ont servi de base à la conception de plusieurs essais cliniques randomisés liés à des médicaments approuvés par la FDA first-in-class pour l’AD et des maladies prurigineuses moins connues
L’évolution de la perception de la translational research
- Au début de cette carrière scientifique, le NIH définissait la translational research en deux catégories
- T1 : transfert de connaissances de la recherche fondamentale vers la recherche clinique
- T2 : transfert de connaissances de la recherche clinique vers la pratique réelle
- Cette définition donnait l’impression que la translational science n’avait de valeur que comme transfert à sens unique d’innovations depuis les cellules ou les animaux vers l’humain
- À l’époque, pour certains chercheurs orientés vers la science pure, le terme « translational » semblait suggérer une forme d’impureté, une moindre rigueur et une compréhension insuffisante des mécanismes
- Il y a 25 ans, avant l’arrivée de technologies comme le high-throughput sequencing et le single-cell sequencing, il était difficile de tirer une profondeur biologique des tissus humains primaires
- Plus les études humaines étaient associées aux études chez la souris, plus grandissait aussi la crainte qu’elles soient perçues comme des travaux techniques ou descriptifs
L’essor de la validation humaine et la critique des modèles animaux
- Avec l’arrivée au premier plan de nouvelles technologies, le statut de la translational science a rapidement changé, et dans les articles à fort impact, la validation sur échantillons humains s’est imposée presque comme une exigence
- Les études first-in-human sont devenues un moyen puissant d’accéder rapidement à la pointe du domaine
- « biomarker » et « biobank » sont devenus des mots-clés servant à signaler l’importance dans les demandes de financement
- Dans les évaluations du NIH, dire que « la souris est un modèle incertain de la maladie X » est devenu une critique courante pour affaiblir un projet
- De même que la rhétorique négative autrefois dirigée contre le translational work mettait mal à l’aise, une nouvelle rhétorique négative est ensuite apparue autour de la recherche animale
Des observations chez des patients JAK1 à une souris créée par accident
- Le laboratoire a poursuivi en parallèle des recherches chez la souris et des explorations translationnelles chez l’humain
- En 2017, après avoir constaté que JAK1 dans les neurones sensoriels était un médiateur important des démangeaisons, Stuart Turvey a signalé la première mutation germinale gain-of-function (GoF) de JAK1 découverte chez des patients
- JAK1 agit dans les cellules immunitaires comme une voie majeure de signalisation pour plusieurs cytokines
- Ces patients présentaient des pathologies inflammatoires multiviscérales, incluant une AD sévère, de l’asthme et des allergies alimentaires
- Chez les enfants porteurs de mutations GoF de JAK1, les démangeaisons ne répondaient pas aux fortes doses de stéroïdes, mais elles ont été soulagées pour la première fois après administration orale de ruxolitinib, qui inhibe JAK1/JAK2
- Ces observations chez les patients, mises en regard des résultats chez la souris, montraient que JAK1 pouvait être un moteur important des démangeaisons dans le système nerveux des patients
Un modèle sans hypothèse et un phénotype qui ne correspond pas
- Le laboratoire a décidé de créer une souris exprimant conditionnellement la mutation exacte de JAK1 observée chez les patients, mais sans hypothèse claire
- L’objectif initial était d’insérer la mutation GoF humaine de JAK1 uniquement dans les neurones sensoriels, mais à la suite d’un malentendu, une souris a été créée avec une expression de la mutation selon un mode germinal, comme chez les patients
- Cette souris présentait spontanément, comme les patients, une inflammation cutanée de type AD, mais contrairement aux enfants, elle ne développait pas d’asthme
- Le laboratoire est arrivé à la conclusion que « l’humain est un modèle incertain des maladies de la souris »
- Entre la souris créée par erreur, l’hypothèse floue et le phénotype non concordant, il y avait de nombreuses raisons d’abandonner le projet, mais c’est dans cette confusion qu’un nouveau mécanisme neuro-immunitaire pulmonaire est apparu
L’interaction gène-environnement révélée par un allergène environnemental
- Pour que les souris développent une asthma-like disease, une exposition à un allergène était nécessaire
- L’une des différences importantes entre les souris de laboratoire et les humains a été posée comme hypothèse : les souris de laboratoire sont très peu exposées aux allergènes environnementaux
- Après challenge avec Alternaria alternata, un allergène associé à l’asthme, les souris GoF JAK1 ont montré une sensibilité accrue à l’inflammation pulmonaire allergique
- Ce résultat correspondait au scénario classique dans lequel les gènes et l’environnement interagissent pour produire un phénotype clinique
- En ne s’arrêtant pas là et en creusant plus profondément, les chercheurs ont mis en évidence des différences de fonction de JAK1 selon le type cellulaire
La fonction opposée de JAK1 dans les neurones sensoriels pulmonaires
- L’un des postulats centraux de l’immunologie est que, pour exercer un effet sur des tissus epithelial ou stromal comme le poumon, les cytokines dépendent souvent du JAK signaling en aval
- Dans les souris GoF JAK1 germinales, le signal JAK1 était renforcé dans toutes les cellules, ce qui a conduit à se demander si le signal JAK1 exagéré dans les cellules immunitaires était vraiment indispensable
- Pour tester cela, des bone marrow chimeric mice ont été générées : les cellules epithelial et stromal portaient la mutation GoF de JAK1, tandis que les cellules immunitaires portaient l’allèle wild-type
- Le résultat était opposé aux attentes
- Les cellules immunitaires n’ont pas été recrutées
- L’activation de JAK1 dans le poumon a au contraire inhibé le recrutement des cellules immunitaires
- Après environ un an de confusion dans l’interprétation des résultats, la conclusion a été que l’activation de JAK1 est pro-inflammatoire dans les cellules immunitaires, mais qu’elle confère un programme anti-inflammatoire aux neurones sensoriels innervant le poumon
- Dans le système nerveux, JAK1 remplit aussi une fonction entièrement différente de maintien de l’équilibre du système immunitaire
Quand les domaines et les définitions limitent l’orientation de la recherche
- Cette trajectoire de recherche n’a pas suivi un chemin du bench to bedside : elle est partie d’observations humaines, a conduit sans données préalables à créer involontairement une maladie de souris, puis à en rechercher le mécanisme
- Au point de départ, il n’était pas possible d’énoncer clairement où se situeraient l’innovation ou l’impact, ni même dans quel organe les résultats apparaîtraient
- Les travaux ont largement dépassé le périmètre du grant initial, et allaient à l’encontre de ce que l’on apprend généralement à éviter dans une translational research proposal
- Le refus de figer des catégories comme basic vs. translational researcher, hypothesis-driven vs. exploratory, immunologist vs. neuroscientist, allergist vs. dermatologist, itch vs. inborn error of immunity a rendu possible une découverte interdisciplinaire
- Les disciplines, champs et modèles sont des cadres conceptuels utiles, mais s’ils empêchent de penser plus largement, ils doivent être continuellement ignorés
1 commentaires
Commentaires sur Hacker News
Je me demande s’il existe un lien permettant de lire le texte intégral gratuit
Cliquez sur le lien dans le commentaire tout en haut, puis cherchez l’article avec le code DOI
10.1016/j.cell.2024.08.006Le premier, et peut-être le seul, usage réellement suffisant de l’ingénierie tissulaire à grande échelle ne sera probablement pas des domaines spectaculaires comme la culture d’organes pour la transplantation ou la viande cultivée en laboratoire, mais la production massive de tranches de foie pour le criblage toxicologique pharmaceutique
Même en mettant complètement de côté la question des droits des animaux, nous consacrons beaucoup trop de temps et d’argent à tuer des souris alors que nous savons qu’elles sont à peine utilisables comme modèles toxicologiques
Si l’on pouvait remplir les labos de bioréacteurs de culture de tranches de foie en flux continu, les résultats arriveraient plus vite, le temps et les coûts chuteraient fortement, et les résultats seraient bien plus exacts
Trouver l’équilibre entre sécurité et innovation en santé humaine est vraiment difficile
Ce n’est pas tant une critique de la FDA qu’un fait qui montre à la fois les difficultés et les opportunités
Certains aliments consommés sans danger par les humains peuvent être toxiques ou nocifs pour les souris, car leurs réactions aux composés clés sont différentes. Des exemples courants sont la théobromine du chocolat, la caféine du café et la capsaïcine des piments
Elle est beaucoup plus petite et moins soutenue que ce qu’elle cherche à réglementer, et le problème des portes tournantes entre agences fédérales et entreprises privées est bien connu. La mission naturelle consistant à faire réglementer aliments et médicaments par une seule agence ne semble plus pertinente dans l’environnement social et politique actuel
Le postulat est intéressant, mais sur mobile je ne peux lire que le vert. Je me demande ce que signifie démangeaison ici, et s’il existe un résumé plus court
L’idée principale du texte est que des souris conçues pour développer de l’asthme, avec un contexte génétique similaire à celui de l’humain, n’en ont pas développé. La raison était que l’environnement de laboratoire était trop propre et que les souris n’étaient pas exposées aux allergènes ; une fois les allergènes administrés, elles ont bien développé de l’asthme comme prévu
Dans ce cas, les humains deviennent en quelque sorte un modèle instable des maladies de la souris. Les humains vivent dans des environnements très variés et sales, et selon leur génotype ils peuvent être exposés à des conditions environnementales qui induisent certains phénotypes. Si l’on modélise uniquement le génotype en laboratoire sans comprendre cet arrière-plan environnemental, le phénotype attendu pour ce génotype peut ne pas apparaître
C’est un article intéressant si l’on peut accéder au texte intégral. Il contient plusieurs remarques intéressantes et avisées sur la recherche biomédicale, et une phrase en particulier se démarque, difficile à anticiper à partir du titre seul
Il s’agit du passage : « Une façon courante de torpiller une demande de financement dans une section d’évaluation du NIH consiste à suggérer que ‘la souris n’est pas un modèle fiable de la maladie X’. » En pratique, la plupart des scientifiques qui affirment avec assurance que la souris n’est pas un bon modèle pour X ou Y n’en savent pas assez sur la génétique et la biologie de la souris pour juger correctement ce sujet complexe
Pour des raisons qui ont à la fois des avantages et des inconvénients, la majeure partie de la recherche biomédicale sur la souris, probablement plus de 90 %, est menée sur une seule lignée de souris entièrement consanguine appelée C57BL/6, ou B6. Presque toutes les souris knock-out et transgéniques sont des variantes B6, et c’est aussi la première lignée dont le génome a été séquencé. L’avantage est l’uniformité génétique ; l’inconvénient aussi
Comme le dit Kim, quand quelqu’un affirme que « la souris n’est pas un modèle fiable de la maladie X », cela signifie généralement qu’un certain tableau pathologique n’apparaît pas chez les souris B6. C’est vrai, mais il peut apparaître, et apparaît effectivement souvent, chez d’autres types de souris. Pour le savoir avec certitude, il faut étudier de 5 à 100 lignées de souris différentes, et l’une ou plusieurs d’entre elles peuvent présenter la maladie recherchée. Ce n’est pas très différent de la variabilité des maladies humaines
Dans une partie du texte de Kim, s’ajoute à cela une conclusion très importante, vraie mais pas vraiment surprenante : l’environnement compte aussi. Les chercheurs ont créé des souris porteuses d’une mutation gain de fonction de JAK1 ; elles ont développé une inflammation cutanée semblable à celle des patients, mais pas d’asthme. En revanche, une fois exposées à Alternaria alternata, un allergène associé à l’asthme, elles ont présenté une sensibilité accrue à l’inflammation pulmonaire allergique, révélant finalement le schéma classique où gènes et environnement produisent ensemble le phénotype clinique
À l’inverse, les souris peuvent aussi être un modèle instable des maladies humaines https://www.youtube.com/watch?v=hKTV2R6TT0Y [vidéo][31 min]
L’hypothèse élargie de Weinstein est beaucoup plus intéressante et convaincante que cet article
On pourrait utiliser des macaques comme modèle plus proche, mais pour une raison ou une autre les gens s’y opposent