Des bactéries intestinales d’amphibiens et de reptiles éliminent complètement des tumeurs chez la souris
(jaist.ac.jp)- Des chercheurs japonais de la JAIST ont réussi à éliminer complètement des tumeurs chez la souris en utilisant des bactéries intestinales d’amphibiens et de reptiles
- Une souche d’Ewingella americana isolée chez une rainette japonaise a obtenu une réponse complète (CR) à 100 % après une seule injection intraveineuse
- Cette bactérie a montré une efficacité supérieure à celle des anticancéreux existants en induisant à la fois une destruction directe des cellules cancéreuses et une activation du système immunitaire
- Elle ne s’accumule pas du tout dans les organes sains, et sa sécurité sans toxicité ni effets secondaires a été démontrée
- Son potentiel d’extension à divers cancers solides en fait un nouveau paradigme prometteur en traitement anticancéreux
Aperçu de l’étude
- L’équipe de recherche de la JAIST a découvert qu’Ewingella americana, isolée de l’intestin de la rainette japonaise (Dryophytes japonicus), possède une puissante activité anticancéreuse
- Les résultats ont été publiés dans la revue scientifique internationale Gut Microbes
- Alors que les recherches existantes sur le microbiote intestinal se sont surtout concentrées sur des approches indirectes comme la modulation du microbiote ou la transplantation fécale,
cette étude propose une nouvelle stratégie thérapeutique consistant à isoler et cultiver directement des bactéries individuelles, puis à les administrer par voie intraveineuse - Au total, 45 espèces bactériennes ont été isolées à partir de la rainette japonaise, du triton à ventre de feu japonais (Cynops pyrrhogaster) et du lézard vert japonais (Takydromus tachydromoides), entre autres
- Parmi elles, 9 espèces ont montré un effet antitumoral, et E. americana a présenté l’efficacité la plus remarquable
Efficacité thérapeutique remarquable
- Dans un modèle murin de cancer colorectal, une seule injection intraveineuse de E. americana a permis d’obtenir une réponse complète (CR) à 100 %
- Un effet nettement supérieur à celui de l’anticorps anti-PD-L1 (inhibiteur de point de contrôle immunitaire) ou de la doxorubicine liposomale (anticancéreux)
- Une différence statistiquement significative a été confirmée (p < 0.0001)
Mécanisme anticancéreux à double action
- E. americana exerce simultanément une action cytotoxique directe et une action d’activation immunitaire
- Cytotoxicité directe : en tant que bactérie anaérobie facultative, elle s’accumule sélectivement dans l’environnement tumoral hypoxique et détruit directement les cellules cancéreuses
- 24 heures après l’administration, le nombre de bactéries dans la tumeur avait augmenté d’environ 3 000 fois
- Activation immunitaire : la présence de la bactérie attire des lymphocytes T, des lymphocytes B et des neutrophiles vers la zone tumorale
- Des cytokines inflammatoires comme le TNF-α et l’IFN-γ sont sécrétées, amplifiant la réponse immunitaire et induisant la mort des cellules cancéreuses
- Cytotoxicité directe : en tant que bactérie anaérobie facultative, elle s’accumule sélectivement dans l’environnement tumoral hypoxique et détruit directement les cellules cancéreuses
Mécanisme d’accumulation spécifique aux tumeurs
- E. americana ne s’accumule pas du tout dans les organes sains et se regroupe sélectivement uniquement dans les tissus tumoraux
- Environnement hypoxique : le manque d’oxygène de la tumeur favorise la prolifération bactérienne
- Environnement immunosuppresseur : la protéine CD47 des cellules cancéreuses induit une immunosuppression locale qui permet la survie des bactéries
- Structure vasculaire anormale : des vaisseaux perméables facilitent la pénétration des bactéries dans les tissus
- Anomalies métaboliques : des métabolites spécifiques à la tumeur favorisent la croissance bactérienne
Excellente sécurité
- Demi-vie sanguine d’environ 1,2 heure, élimination complète en 24 heures
- Aucune bactérie détectée dans les organes sains tels que le foie, la rate, les poumons, les reins et le cœur
- Seule une légère réaction inflammatoire apparaît temporairement et revient à la normale en 72 heures
- Aucune toxicité chronique observée même après 60 jours de suivi à long terme
Orientations futures de la recherche
- Cette étude établit une preuve de concept pour un nouveau traitement anticancéreux utilisant des bactéries naturelles
- Plans à venir
- Extension à d’autres types de cancer : vérification de l’efficacité dans le cancer du sein, le cancer du pancréas, le mélanome, etc.
- Optimisation du mode d’administration : développement de méthodes d’administration plus sûres et plus efficaces, comme les doses fractionnées ou l’injection directe dans la tumeur
- Recherche sur les thérapies combinées : exploration des effets synergiques avec les immunothérapies et chimiothérapies existantes
- Les chercheurs soulignent qu’une biodiversité encore inexplorée pourrait constituer une source de nouvelles technologies médicales
Explication des termes
- Bactérie anaérobie facultative : peut se développer avec ou sans oxygène, et prolifère sélectivement dans l’environnement hypoxique de la tumeur
- Réponse complète (CR) : état dans lequel la tumeur a complètement disparu aux examens diagnostiques après le traitement
- Inhibiteur de point de contrôle immunitaire : médicament qui bloque les signaux d’immunosuppression des cellules cancéreuses afin de permettre aux lymphocytes T d’attaquer les cellules tumorales
- CD47 : protéine de surface cellulaire qui émet un signal « ne me mangez pas », surexprimée lorsque les cellules cancéreuses échappent à l’attaque immunitaire
Financement de la recherche
- Subventions scientifiques de la Société japonaise pour la promotion de la science (JSPS) (23H00551, 22K18440)
- Programme JSPS J-PEAKS (JPJS00420230006)
- Programme de co-création d’écosystème startup de l’Agence japonaise pour la science et la technologie (JST) (JPMJSF2318)
- Programme JST SPRING (JPMJSP2102)
1 commentaires
Commentaires Hacker News
Depuis l’an dernier, j’accompagne le traitement contre le cancer de mon père, ce qui m’a fait plonger profondément dans ce sujet
Je suis ingénieur, pas biologiste de formation, mais je trouve fascinant que des enzymes chargées de corriger les mutations qui surviennent lors de la réplication génétique jouent le rôle de première ligne de défense (L1 defense)
La plupart des recherches se concentrent sur l’élimination des tumeurs, mais je me demande s’il n’existe pas aussi des travaux visant plutôt à renforcer directement cette enzyme ou à mieux corriger les erreurs de réplication
Sur environ 10^16 divisions cellulaires au cours d’une vie, seules quelques mutations parviennent à franchir L1
Il est difficile d’améliorer encore un système aussi proche de la perfection ; renforcer le système immunitaire semble être une approche plus réaliste
Tous les êtres vivants évoluent pour améliorer l’efficacité de leur réplication, mais au-delà d’un certain niveau, la dérive génétique (drift) devient plus forte que la pression de sélection, ce qui laisse subsister un taux d’erreur
La taille de la population détermine cet équilibre, et plus elle est petite, plus le taux de mutation est élevé
Le concept qui explique ce phénomène est la Drift Barrier Hypothesis, et l’article correspondant est disponible ici
Il y a une BD PhD Comics qui l’explique bien
Les cellules ont un accélérateur (oncogene) et un frein (tumor suppressor)
Par exemple, RAS favorise la division cellulaire, tandis que TP53 détecte le stress et déclenche l’autodestruction de la cellule
Le cancer ne se limite pas à de simples mutations ponctuelles ; il implique aussi des variations du nombre de copies, des réarrangements chromosomiques et des changements métaboliques
Renforcer la défense L1 est techniquement très difficile et, à l’heure actuelle, les limites des technologies d’édition génétique sont importantes
En revanche, il existe déjà des médicaments ciblant des gènes de réparation de l’ADN comme PARP ou BRCA1/2, dont certains ont montré des résultats cliniques prometteurs
À ce sujet, la série Hallmarks of Cancer est également utile
Par exemple, des travaux sur de petites molécules capables de corriger un p53 muté sont présentés dans cet article
« 100 % de réponse, 0 % d’effets secondaires » : cela ressemble vraiment à une nouvelle qui pourrait changer le monde
Je me demande s’il y a une raison pour laquelle cela paraît trop beau pour être vrai
La plupart de ces résultats précoces n’aboutissent pas en clinique, mais cette étude reste intéressante car elle propose une nouvelle approche exploitant la voie PD-1/PD-L1
On peut rester prudemment optimiste
En regardant l’article de près, un graphique indiqué comme n=3 est en fait décrit ailleurs comme n=5
Cela peut être une simple erreur, mais cela suscite des soupçons de manipulation des données
De plus, on ne comprend pas bien pourquoi un anticorps anti-PD-L1 a été utilisé. Le modèle Colon-26 employé est connu pour ne pas bien répondre aux inhibiteurs de PD-L1
Des bactéries anaérobies se multiplient uniquement dans les tumeurs pauvres en oxygène, y déclenchent une réponse immunitaire, puis sont éliminées dans les tissus sains
Comme le disent les mathématiciens, « plus il y a de mauvais articles, plus il y a de grandes découvertes » ; en biologie aussi, les tentatives pionnières peuvent être rugueuses
L’échantillon est petit, mais dans les deux cas le taux de survie était de 100 %
Je me demandais s’il était courant que des articles de recherche japonais soient aussi concis et clairs
Tu parlais peut-être plutôt du communiqué de presse ?
Je suis vraiment heureux qu’ils aient ajouté « in mice » dans le titre
J’ai failli être déçu pour rien
Même en tant que non-spécialiste, je trouve impressionnant qu’ils aient conçu un mécanisme d’auto-réplication limité aux tumeurs
Elle se multiplie donc dans la tumeur et meurt ailleurs. C’est une idée vraiment astucieuse
J’espère que c’est réel
Parmi les « traitements révolutionnaires contre le cancer » dont on entend parler dans les médias, je n’en ai presque jamais vu qui fonctionnent réellement chez l’humain
Au final, on revient presque toujours à la chimiothérapie et à la radiothérapie
Cela dit, le fait que certaines leucémies soient désormais dans une certaine mesure curables représente déjà un immense progrès
Même une hausse de 0,5 % du taux de survie à cinq ans représente un résultat important
Le problème, c’est que les médias préfèrent parler de « traitements révolutionnaires » plutôt que de ces améliorations progressives
Et il faut souvent des décennies avant une commercialisation
Malgré cela, les taux de survie augmentent régulièrement dans l’ensemble
C’est une progression lente mais constante, un peu comme pour le solaire ou les batteries
Pourtant, de nouveaux traitements existent bel et bien et sauvent des vies
Par exemple, un membre de ma famille s’est quasiment remis d’un cancer de la prostate métastatique grâce à une thérapie par radioligands
Un article de la BBC parle de recherches visant à trouver des substances antibiotiques dans le sang de crocodile
En tant que personne du domaine, je dirais qu’il s’agit d’une affirmation exagérée à partir de résultats chez la souris
Les anticorps anti-PD-L1 ne fonctionnent que sur les cancers PD-L1 positifs, et Doxy est un ancien anticancéreux
Avant d’avoir des résultats de phase 2 ou 3 (PFS, OS, ORR, CR, etc.), cela ne signifie pas grand-chose
La thérapie CAR-T est bien plus avancée et finira par devenir dominante
Les données d’essais cliniques sont trop limitées, si bien que le traitement réel des patients ressemble encore à un jeu de probabilités
Même des modèles expérimentaux comme les cellules HeLa reflètent mal la réalité
Si on réinjecte les bactéries, le système immunitaire ne va-t-il pas les éliminer immédiatement ?
Dans le cas de cancers métastatiques, faut-il les injecter séparément dans chaque lésion ?
Que se passe-t-il si les bactéries infectent d’autres organes ?
Existe-t-il une solution de secours par antibiotiques ?
Comme l’apport en oxygène varie selon la taille de la tumeur, je me demande aussi si cela fonctionnerait sur de grosses tumeurs ou sur des micrométastases
Dans l’étude, l’anticorps anti-PD-L1 ou Doxy semblent surtout avoir été utilisés comme référence de base pour la comparaison
Cela dit, la thérapie CAR-T continue d’avoir du mal face aux tumeurs solides
Ce qui est intéressant ici, c’est qu’au lieu d’être bloquée par l’environnement tumoral comme les approches classiques, cette stratégie exploite cet environnement