Une technique CRISPR découpe sélectivement les cellules cancéreuses, y compris dans des cancers « difficiles à cibler par des médicaments »
(innovativegenomics.org)- Une approche basée sur CRISPR-Cas12a2 détecte un ARN muté puis fragmente massivement le matériel génétique dans la cellule concernée afin de provoquer la mort des cellules cancéreuses
- La cible est une mutation d’un gène suppresseur de tumeur présente dans près de la moitié de l’ensemble des cancers et impliquée dans 70–90 % des cas de certains cancers difficiles à traiter, comme le cancer de l’ovaire, le cancer du pancréas et le cancer du poumon non à petites cellules
- Les traitements anticancéreux existants visent souvent à inhiber des oncogènes hyperactifs, mais pour des protéines suppresseurs de tumeur comme p53, aucun médicament n’a encore été commercialisé en raison de mutations avec perte de fonction et du manque de « poches » auxquelles un médicament pourrait se lier
- La nouvelle méthode n’a déclenché la fragmentation de la chromatine et la mort cellulaire qu’en présence d’un ARN muté spécifique, même lorsque la différence entre cellules saines et cellules cancéreuses n’était que de 1 nucléotide
- Cette technologie permet de modifier l’ARN guide pour l’adapter à de nouvelles mutations, ce qui la rend plus rapide à tester que le développement de petites molécules ou d’anticorps thérapeutiques, même si le défi d’une délivrance efficace jusqu’aux cellules ciblées reste entier
Une mutation fréquente derrière de nombreux cancers
- Les protéines suppresseurs de tumeur jouent, à l’échelle cellulaire, un rôle de prévention contre l’apparition des cancers, mais lorsqu’elles ne fonctionnent pas correctement, les défenses de la cellule deviennent limitées
- Cette nouvelle approche fondée sur CRISPR peut détruire sélectivement les cellules porteuses de mutations de gènes suppresseurs de tumeur retrouvées dans près de la moitié de l’ensemble des cancers
- Ces mutations sont associées à jusqu’à 70–90 % des cas dans certains cancers difficiles à traiter, notamment le cancer de l’ovaire, le cancer du pancréas et le cancer du poumon non à petites cellules
- Les traitements anticancéreux actuels reposent en grande partie sur des inhibiteurs destinés à freiner des oncogènes hyperactifs, alors que les gènes suppresseurs de tumeur, une fois mutés, perdent leur fonction et ne peuvent plus empêcher la formation de tumeurs
- La protéine p53 est reconnue comme suppresseur de tumeur depuis la fin des années 1980, et les mutations de ce gène constituent un facteur fréquent de croissance cancéreuse incontrôlée dans plusieurs types de cancer
- Les mutations de p53 sont souvent des mutations précoces dans la cascade conduisant au cancer, entraînant ensuite d’autres mutations, ce qui en fait depuis longtemps une cible importante en oncologie
- Aucun médicament ciblant p53 n’est encore arrivé sur le marché, car les protéines suppresseurs de tumeur manquent souvent de poches de liaison dans lesquelles un médicament de petite molécule pourrait s’insérer comme une clé
- Même si un médicament agit sur une protéine p53 mutée, il n’est pas certain qu’il puisse l’aider à retrouver sa fonction d’origine
Revenir au rôle fondamental de CRISPR
- Alors que l’édition génétique s’est souvent concentrée sur la correction ou la suppression de gènes, cette approche met l’accent sur la destruction précise et sûre des cellules anormales
- Dans la nature, le système CRISPR n’est pas un outil de réparation génétique, mais un destructeur qui coupe le matériel génétique des virus envahisseurs pour empêcher l’infection et la réplication
- Au lieu de réactiver la protéine p53 endommagée, l’équipe de recherche a choisi d’identifier les cellules portant une mutation spécifique et de les éliminer sélectivement grâce à la capacité de coupe de CRISPR
- Le système CRISPR-Cas12a2 conçu pour l’étude a été programmé pour repérer un transcrit ARN spécifique produit uniquement dans les cellules portant un gène cancéreux muté
- Chez les bactéries, Cas12a2 agit comme une sorte de « pilule suicide » en tuant délibérément la cellule infectée par un virus pour empêcher sa propagation
- Dans cette nouvelle version conçue par les chercheurs, lorsque le signal cancéreux est détecté dans la cellule, l’enzyme Cas12a2 s’active et déclenche une fragmentation de la chromatine qui réduit en morceaux l’ensemble du matériel génétique de cette cellule
- Cette destruction étendue du matériel génétique provoque la mort cellulaire et élimine les cellules mutées, tout en épargnant les cellules saines
- Lors d’essais sur des cultures de cellules de mammifères mêlant cellules saines et cellules cancéreuses, le système n’a provoqué la fragmentation de la chromatine et la mort cellulaire qu’en présence de l’ARN muté spécifique
- Les cellules portant la version saine de type sauvage sont restées presque intactes, alors que les deux lignées cellulaires ne différaient que par 1 nucléotide
- La chimiothérapie et la radiothérapie tuent les cellules qui se divisent dans l’organisme, y compris des cellules saines, alors que cette technique agit avec une précision bien supérieure
Un outil de coupe adaptable à de nombreuses situations
- Si les résultats sur p53 attirent l’attention, l’un des principaux atouts de cette technologie est qu’elle est programmable, comme l’édition génétique CRISPR plus traditionnelle
- Lorsqu’une nouvelle mutation apparaît dans un cancer, il est possible de concevoir facilement un nouvel ARN guide pour la détecter et en tester l’efficacité
- La création d’un nouvel ARN guide est bien plus rapide que le développement de petites molécules ou d’anticorps thérapeutiques
- La prochaine étape consistera à trouver comment dépasser les limites de cette approche et, comme pour d’autres thérapies CRISPR, la délivrance reste le défi central
- Il faudra acheminer efficacement de grandes enzymes de coupure du génome vers toutes les cellules cibles, et dans certains cancers, des thérapies combinées pourraient à l’avenir s’avérer utiles
1 commentaires
Commentaires Hacker News
Je me demande s’il existe un site web permettant de voir d’un seul coup d’œil les cancers et mutations que nous avons pratiquement résolus, ceux pour lesquels il existe un médicament efficace, un médicament expérimental, ou qui restent encore impossibles à traiter.
Un graphique des progrès des dix dernières années serait sans doute stupéfiant.
Plus impressionnant encore, c’est que le temps entre l’identification d’un problème biologique et l’étape suivante vers une solution est passé de milliers d’années à quelques décennies, et bientôt à quelques années. Il y a l’« IA », bien sûr, mais les excellents chercheurs d’aujourd’hui accélèrent aussi le développement à un rythme qu’on aurait eu du mal à imaginer il y a encore quelques années.
Un grand succès vieux d’environ 20 ans est le cancer des testicules. Même un cancer métastatique des testicules, avec des tumeurs disséminées dans tout le corps comme dans le cas de Lance Armstrong, peut parfois être soigné. On utilise une chimiothérapie à base de platine, mais on comprend encore mal pourquoi elle fonctionne si bien pour ce cancer et pas pour d’autres.
La leucémie infantile est un cas similaire. En combinant plusieurs chimiothérapies, on a atteint un taux de guérison assez élevé : dans les années 1990, la mortalité de la leucémie infantile était de 90 %, contre environ 10 % aujourd’hui.
En dehors de cela, la plupart des progrès réalisés au cours des dernières décennies viennent du dépistage précoce, de la chirurgie, ou de la prévention comme l’arrêt du tabac.
Il y a quand même des raisons d’espérer. Quand on a commencé à étudier le cancer au niveau moléculaire, l’une des premières choses frappantes était que le gène Ras était fréquemment muté dans plusieurs cancers. Concevoir un médicament ciblant Ras a été extrêmement difficile, mais on a fini par obtenir daraxonrasib ; il y a une ou deux semaines, les résultats de l’essai clinique de phase 3 sur le cancer du pancréas ont été publiés, et ils ont nettement surpassé la chimiothérapie, le traitement standard. Cela dit, cela signifie que des patients qui mouraient auparavant en un ou deux mois étaient encore en vie cinq à six mois plus tard.
L’ancien sénateur Ben Sasse a reçu un diagnostic de cancer métastatique du pancréas en décembre dernier, avec historiquement un taux de survie à cinq ans d’environ 5 %. Il prend du daraxonrasib, donc on verra ce que cela donne.
En fin de compte, les humains sont vraiment ingénieux et compétents.
https://en.wikipedia.org/wiki/Oncogene
Dans la version la plus simple, un gène particulier et une perturbation particulière définissent le « type » de cancer.
En général, il existe aussi d’autres anomalies génétiques qui nuancent la nature du type de cancer.
Les tumeurs apparaissent à partir de types cellulaires ayant un état de différenciation et un potentiel de développement spécifiques, ce qui élargit encore l’éventail des cancers possibles.
L’immunophénotype du cancer définit aussi sa relation avec l’organisme.
Les cellules du corps sont organisées pour mourir fonctionnellement et être remplacées ; si l’on cherche à sauver une cellule ou un groupe de cellules en particulier, on va à l’encontre des grands principes de maintien des tissus.
Sauf si l’on s’inquiète de cellules particulièrement longévives, il vaut mieux détruire les cellules tumorales et laisser les suivantes les remplacer.
Des stratégies multiformes sont toujours en cours de développement, visant à inhiber les caractéristiques génétiques des tumeurs et à cibler leur immunophénotype pour les détruire.
https://en.wikipedia.org/wiki/Cancer_immunology
De la même façon qu’il faut des centaines d’approches pour résoudre les problèmes d’un lancement de fusée, il en faut des centaines pour le cancer. C’est aussi pour cela que démontrer au XIXe siècle que les microbes et les virus étaient à l’origine des maladies n’avait rien d’anodin. Nous savons maintenant aussi que certaines maladies infectieuses peuvent conduire à l’apparition d’un cancer. C’est clairement un ensemble de problèmes très difficiles.
Pour ajouter un point, à la fin des années 1990 et au début des années 2000, il y a eu dans l’industrie un effort organisé pour présenter la cause du cancer comme relevant de « défauts génétiques intrinsèques », alors qu’en réalité l’exposition à des cancérogènes industriels est étroitement liée à de nombreux cancers, notamment les cancers de la peau et du tube digestif. C’était une approche extrêmement trompeuse et malhonnête destinée à éviter la régulation.
L’idée de détecter avec CRISPR/Cas des mutations spécifiques à la tumeur, qui ne sont pas forcément des mutations conductrices du cancer, puis de tuer la cellule, n’est pas nouvelle en soi [0, 1, 2]. La différence, c’est que les travaux précédents utilisaient Cas9 pour n’endommager que l’ADN au site ciblé, alors qu’ici ils utilisent Cas12a2. Une fois activé après détection de la séquence cible, Cas12a2 met en pièces la chromatine dans la cellule, ce qui est bien plus destructeur
Comme pour les autres traitements anticancéreux, il est très probable que les tumeurs évoluent vers une résistance. On peut supposer qu’elles finiront par rejeter les nanoparticules lipidiques qui délivrent l’ARNm de CRISPR/Cas et les séquences guides associées, soit en empêchant l’absorption des LNP via des modifications de la surface cellulaire, soit en modifiant les voies endosomales/lysosomales pour que la cargaison d’ARNm soit dégradée avant d’être traduite en protéine
[0] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28575452/
[1] https://www.nature.com/articles/s41598-018-30205-2
[2] https://www.nature.com/articles/s41467-020-18875-x
L’évolution ne consiste pas à produire une réponse à un défi, mais relève du succès différentiel
Les cellules tumorales qui possèdent des caractéristiques conférant une résistance les portent comme un fardeau sans les utiliser, tandis que les cellules qui n’ont pas ces caractéristiques vivent sans ce coût
Le facteur de sélection intervient ici lorsque les LNP chargées détruisent les cellules tumorales « non résistantes » et laissent survivre les cellules « résistantes »
La résistance n’apparaît pas nouvellement en réponse au défi : elle préexiste et permet de survivre face à l’administration du traitement
J’ai déjà entendu dire que la résistance aux médicaments chez les bactéries s’accompagne d’une baisse de la vitesse de croissance ou d’une diminution de la virulence. Quelque chose de similaire pourrait se produire dans le cancer. Un médicament capable de transformer efficacement un cancer agressif en un cancer à croissance lente ne serait pas une mauvaise chose
Si vous n’avez pas accès à l’article de Nature, il existe un preprint mis en ligne il y a un mois : https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.08.723607v1
Nature - https://www.nature.com/articles/s41586-026-10738-7
J’ai une maladie génétique qui risque fort de m’emporter dans ma soixantaine avancée, et j’espère vraiment que CRISPR arrivera à traiter cette maladie avant ça
Le CRISPR est une approche extrêmement survendue qui a trouvé un moteur marketing grâce à la vulgarisation scientifique. Il existe 1 traitement CRISPR approuvé par la FDA, contre 7 pour les AAV et 7 aussi pour les lentivirus
Si l’on additionne tous les traitements approuvés utilisant des vecteurs viraux, on arrive à 19, contre 1 pour le CRISPR
Les idées de CRISPR de laboratoire ne sont qu’un sujet qui entre facilement dans les médias grand public, alors que l’avenir réel, à mon avis, c’est l’administration par vecteurs viraux. Je ne sais pas pourquoi, mais cela n’a simplement pas suivi le même cycle médiatique
Cet article traite de Cas12a2. C’est un mécanisme différent, et le point de départ de cette découverte était, étonnamment, l’agriculture. Il ne cherche pas à reprogrammer les cellules. Il utilise une protéine guide pour détecter avec une précision extrême certaines mutations et, une fois activé, détruit l’ensemble de la cellule
Les implications de Cas12a2 pour les maladies difficiles à traiter présentant des profils de mutations conductrices connus sont très importantes
Pour être transparent, j’ai moi-même financé directement de nouvelles recherches fondées sur Cas12a2 pour une maladie difficile à traiter dont je souffre. J’ai vu de mes propres yeux cette technologie « guérir » ma maladie in vitro, sans endommager aucune de mes cellules de type sauvage. Certains des chercheurs que j’ai soutenus sont co-auteurs de l’article lié. Je ne suis pas expert du domaine, je suis ingénieur logiciel, mais je peux répondre à des questions
Des dizaines de milliers d’articles l’ont utilisé avec succès pour produire des avancées scientifiques importantes, et les méthodes CRISPR-Cas sont employées au quotidien dans presque toute la biologie
C’est un peu comme qualifier la PCR de « survendue » sous prétexte que le diagnostic des maladies infectieuses fondé sur la PCR serait limité
La comparaison elle-même est un peu une erreur de catégorie. L’un est une technologie d’édition de l’ADN, les autres sont des plateformes d’administration. Le battage autour du CRISPR portait surtout sur son potentiel révolutionnaire, pas, si je me souviens bien, sur des comparaisons de calendrier avec des technologies spécifiques situées à une autre couche de la stack
Le grand public comprend généralement mal les bases de la génétique, en grande partie parce que les programmes scientifiques du secondaire ne les couvrent pas assez. On passe trop de temps sur la génétique mendélienne sans vraiment traiter les principes centraux
Comme toutes les cellules du corps possèdent une copie de l’ADN, « éditer » de manière significative et à grande échelle l’ADN somatique est pratiquement impossible et une tentative absurde. Les seules choses dont on peut raisonnablement attendre un effet sont l’édition de l’ADN de la lignée germinale, de l’ADN des cellules souches, la régulation de l’expression de l’ARNm (par ex. les rétinoïdes ; mettre de la crème au rétinol/adapalène sur le visage est aussi une forme de « thérapie génique »), ou l’introduction d’un ARNm exogène que la machinerie de traduction peut exploiter (par ex. les vaccins à ARNm)
J’espère vraiment que cette fois-ci, ça marchera. Je me souviens qu’il y a presque exactement 10 ans, j’étais enthousiaste à propos de l’une de ces thérapies anticancéreuses proposées, au point de vouloir en parler à mes collègues à déjeuner, et on s’était moqué de moi parce que j’y croyais
Ces 10 à 20 dernières années, les progrès au niveau des technologies fondamentales ont été difficiles à croire, mais chaque technologie prise isolément n’était pas suffisante pour déclencher une accélération explosive ; comme la transition ne s’est donc pas produite, la plupart des gens sont restés peu impressionnés. Je pense qu’on commence enfin à en voir les signes, maintenant que plusieurs technologies sont devenues assez bon marché, assez rapides et assez bonnes
Ce n’est pas l’histoire d’un médicament miracle précis qui finit par faire pschitt. C’est une famille d’outils qui mûrit vers des domaines d’application thérapeutiques initiaux
Il est frappant de voir que le traitement du cancer se déplace d’une destruction large, c’est-à-dire chimiothérapie/radiation, vers une identification précise des cellules malignes. Le défi semble désormais moins être « peut-on tuer les cellules cancéreuses ? » que « peut-on identifier de manière fiable uniquement les cellules cancéreuses et toutes les atteindre ? ». Cet article ressemble aussi à une nouvelle étape dans cette direction
Ce qui change, ce n’est pas la nature du défi, mais la précision des outils. Et même là, il reste à voir si l’on pourra réellement obtenir cette précision tout en améliorant la vie des patients
Pour l’état des lieux des nouveaux médicaments anticancer et les goulets d’étranglement des autorisations, les premiers billets de https://www.writingruxandrabio.com/archive valent aussi le détour
L’article sur l’IA et les traitements anticancer est ici : https://www.writingruxandrabio.com/p/a-response-to-dario-amo...
Ma partenaire de longue date souffrait de l’un des cancers les plus proches de la malignité extrême, sans traitement ciblé disponible. Elle a reçu une combinaison expérimentale de médicaments existants, et certains effets secondaires étaient les suivants
Arrêt cardiaque pendant l’infusion du médicament. Cela s’est produit plusieurs fois au cours des 18 mois de traitement
Infection fongique disséminée
Perforation du tractus gastro-intestinal avec septicémie
Et ce n’est qu’une partie des effets terribles
C’était ce qu’on appelait une « bonne réponse ». D’autres patients sont morts à cause de la combinaison de médicaments
Voilà à quoi ressemble le fait d’avancer lentement dans le monde des traitements anticancer
J’ai effectivement vu de mes propres yeux un patient de la première cohorte d’essai clinique être emmené d’urgence à l’hôpital juste après l’infusion. Ce médicament n’a pas été poursuivi. Les procédures actuelles des essais cliniques ne peuvent pas être accélérées davantage sans mettre des vies en danger
L’article n’entre pas vraiment dans les détails, mais le passage disant que « comme pour les autres thérapies CRISPR, l’administration est le principal défi, et il faut introduire efficacement de grandes enzymes de coupure du génome dans toutes les cellules ciblées » laisse penser qu’on en est encore au stade in vitro
Il faudra sans doute encore plusieurs années, voire des décennies, avant une utilisation en traitement réel chez l’humain. Cela reste malgré tout une bonne nouvelle.