Une molécule qui relie deux protéines pour pousser les cellules cancéreuses à s’autodétruire
(med.stanford.edu)- Des chercheurs de Stanford Medicine ont mis au point une approche qui rétablit dans les cellules cancéreuses l’apoptose, ce mécanisme naturel de mort cellulaire qui élimine environ 60 milliards de cellules par jour, afin que les tumeurs se détruisent d’elles-mêmes
- Le principe consiste à relier artificiellement BCL6 et CDK9, qui ne travaillent pas ensemble à l’origine, afin de réactiver les gènes de l’apoptose que BCL6 maintenait éteints
- Dans des cellules de lymphome diffus à grandes cellules B en laboratoire, la méthode a montré une forte efficacité, et lors de tests sur 859 types de cellules cancéreuses, seules les cellules de ce lymphome ont été détruites
- Chez des souris saines, aucun effet toxique évident n’a été observé, mais certaines cellules B saines dépendantes de BCL6 ont aussi été éliminées, tandis que l’effet anticancéreux chez des souris atteintes de lymphome est encore en cours d’évaluation
- Comme BCL6 agit sur 13 gènes favorisant l’apoptose, cette approche pourrait déclencher simultanément plusieurs signaux de mort, mais sa capacité à éviter l’apparition de résistances thérapeutiques reste à démontrer
Une approche qui renverse la dépendance des cellules cancéreuses à leur survie en signal de mort
- Des chercheurs de Stanford Medicine ont développé une stratégie moléculaire qui exploite pour le traitement du cancer l’apoptose, le processus naturel par lequel les cellules sont éliminées
- Le corps humain élimine chaque jour environ 60 milliards de cellules par apoptose et renouvellement cellulaire
- Il s’agit principalement de cellules sanguines et de cellules intestinales, remplacées par de nouvelles cellules
- Ce nouveau composé a été présenté dans un article publié le 4 octobre dans Science
- La chimiothérapie et la radiothérapie classiques détruisent souvent non seulement les cellules cancéreuses, mais aussi de nombreuses cellules saines
- Cette approche utilise une colle moléculaire qui relie deux protéines normalement sans lien afin d’exploiter la capacité des cellules à s’autodétruire de manière sélective
Comment l’association de BCL6 et CDK9 tue les cellules de lymphome
- L’une des protéines ciblées, BCL6, provoque, lorsqu’elle est mutée, le lymphome diffus à grandes cellules B, un cancer du sang
- BCL6 est aussi appelée oncogène (oncogene), une protéine qui favorise l’apparition du cancer
- Dans le lymphome, BCL6 mutée se fixe sur l’ADN à proximité de gènes favorisant l’apoptose et maintient ces gènes éteints
- Cette action aide les cellules cancéreuses à conserver leur capacité à ne pas mourir
- La molécule développée par les chercheurs relie BCL6 à une protéine appelée CDK9
- CDK9 agit comme une enzyme qui catalyse l’activation des gènes
- Une fois recrutée, CDK9 rallume l’ensemble des gènes de l’apoptose que BCL6 maintenait normalement éteints
- Alors que de nombreux traitements ciblés cherchent à éteindre des signaux activés dans les cellules cancéreuses, cette méthode se sert d’un élément dont dépend leur survie pour déclencher un signal d’apoptose
- Les approches existantes visent souvent à inhiber un facteur moteur spécifique du cancer
- Ici, l’objectif est de transformer ce facteur moteur en signal qui tue la cellule cancéreuse
Résultats expérimentaux et spécificité
- Dans des tests en laboratoire, cette molécule a éliminé avec une forte efficacité des cellules de lymphome diffus à grandes cellules B
- Aucun effet toxique évident n’a été observé chez des souris saines
- Cependant, certains types de cellules B saines dépendantes de BCL6 ont également été éliminés
- Les chercheurs évaluent actuellement la capacité de la molécule à éliminer les cellules cancéreuses chez des souris vivantes atteintes de lymphome diffus à grandes cellules B
- Cette technologie semble très spécifique des cellules de lymphome, car elle dépend de la présence naturelle de BCL6 et de CDK9 à l’intérieur des cellules
- La protéine BCL6 n’est présente que dans ce type de cellules de lymphome et dans certains types de cellules B
- Lors de tests en laboratoire portant sur 859 types de cellules cancéreuses, ce composé chimérique n’a détruit que les cellules de lymphome diffus à grandes cellules B
Risque de résistance et prochaines étapes
- BCL6 agit normalement sur 13 gènes favorisant l’apoptose
- Déclencher simultanément plusieurs signaux d’apoptose pourrait empêcher le cancer de survivre assez longtemps pour développer une résistance
- Cette hypothèse doit encore être testée
- Le cancer peut s’adapter rapidement aux traitements qui ciblent une seule faiblesse, et certaines thérapies peuvent seulement freiner sa croissance sans tuer complètement les cellules cancéreuses
- Gerald Crabtree et Nathanael Gray appartiennent au Stanford Cancer Institute et sont cofondateurs de la startup biotech Shenandoah Therapeutics, qui veut approfondir les tests sur cette molécule et sur une molécule similaire développée précédemment
- L’objectif est de réunir suffisamment de données précliniques pour soutenir le lancement d’essais cliniques
- Les chercheurs prévoient aussi de créer des molécules similaires visant d’autres protéines motrices du cancer, dont l’oncogène Ras, impliqué dans plusieurs cancers
1 commentaires
Avis de Hacker News
Je comprends qu’il y ait pas mal de cynisme dans les commentaires, mais cette étude paraît vraiment intéressante et constitue une nouvelle approche
Historiquement, les traitements contre le cancer se sont appuyés sur le fait que les cellules cancéreuses se divisent rapidement et supportent moins bien le stress que les cellules normales, en utilisant une chimiothérapie et une radiothérapie toxiques pour toutes les cellules
Ces dernières décennies, les thérapies ciblées se sont multipliées : elles bloquent des protéines spécifiques qui favorisent la croissance des cellules cancéreuses, ou des protéines qui empêchent le système immunitaire de les tuer
Ici, au lieu d’inhiber BCL6, l’idée de le transformer en guide et d’acheminer vers les cibles de BCL6 un dispositif d’activation qui inverse son effet anti-apoptotique est bien plus intéressante
Les dégradeurs ciblés, les colles moléculaires et, plus largement, les molécules bifonctionnelles constituent un domaine en pleine expansion dans la recherche sur le cancer
La plupart des médicaments fonctionnent en faisant se lier une petite molécule à un site précis d’une protéine beaucoup plus grande afin d’en perturber la fonction, mais la majorité des protéines ne disposent pas de site de liaison réunissant à la fois une forte affinité, une grande spécificité et une véritable inhibition fonctionnelle
Dans les approches par proximité induite (induced proximity) comme celle-ci, il suffit d’avoir une molécule capable de se lier quelque part sur la protéine cible. C’est une idée déjà largement validée dans le domaine de la dégradation ciblée des protéines, où l’on rapproche la protéine cible d’une ligase E3 ubiquitine recrutant la machinerie de dégradation des protéines de la cellule
La différence avec la molécule de cette étude est qu’elle utilise une protéine influençant l’expression génique, plutôt que la machinerie de dégradation des protéines. L’article se concentre sur la dépendance du cancer à BCL6, mais un point majeur est que ce type de plateforme est beaucoup plus généralisable que les médicaments classiques à petites molécules, puisque le travail réel est effectué par la protéine recrutée, et non par la molécule elle-même
Ce principe a été ouvert par la dégradation ciblée des protéines et les PROTACs, et cette étude montre qu’il peut être appliqué plus largement
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.07.27.605429v1
Les inhibiteurs de BCL-2, en particulier le Venetoclax, sont assez couramment utilisés dans le traitement du cancer et sont très efficaces parce qu’ils induisent l’apoptose. Ils ont été conçus à l’origine pour cibler des cancers liés aux cellules B, mais leur efficacité a conduit la FDA à les approuver aussi en traitement de première ligne de la leucémie aiguë myéloïde
Donc tuer le cancer en déclenchant l’apoptose est déjà bien connu ; la nouveauté tient probablement au fait d’utiliser deux protéines pour cibler plus précisément l’activité métabolique
Parmi les effets secondaires, le syndrome de lyse tumorale (TLS) peut être important. Si l’on pousse trop rapidement les cellules cancéreuses à s’autodétruire, les molécules libérées par ces cellules peuvent se répandre dans tout l’organisme et devenir toxiques pour le patient ; c’est un problème qui existe effectivement avec le Venetoclax
Toutes ces recherches sont prometteuses, et j’aimerais que les technologies de diagnostic suivent aussi
Le week-end dernier, je suis allé aux funérailles d’une connaissance de 40 ans, morte d’un cancer du sein quatre semaines après avoir été diagnostiquée lors de sa première mammographie de routine
Beaucoup des sceptiques de moins de 30 ans ici n’ont probablement pas encore atteint la période, vers la fin de la trentaine ou le début de la quarantaine, où les diagnostics de cancer deviennent de plus en plus fréquents parmi les amis et la famille
Je n’ai pas de données, mais j’ai l’impression que les cancers chez les femmes arrivent 5 à 10 ans plus tôt que chez les hommes, même quand le dépistage précoce et le traitement sont possibles. Cela dit, on dit que la survie globale au cancer est moins bonne chez les hommes
Nous concevons des équipements, des procédés et des substances chimiques pour créer de nouveaux agents de contraste pour l’IRM, permettant de localiser les cellules cancéreuses et même de suivre leur métabolisme
Par exemple, on peut injecter du pyruvate hyperpolarisé et suivre sa conversion en lactate. Il s’agit essentiellement d’une technologie qui amplifie jusqu’à 100 000 fois le signal IRM/RMN de l’agent de contraste
Lorsque l’agent de contraste est métabolisé, les variations de déplacement chimique produisent une empreinte de signal propre, ce qui peut aider à caractériser le cancer
Même pour des cancers qui ne devraient pas être spécifiques à un sexe, comme le cancer du poumon, le taux de survie des hommes est plus faible
Cela fait des années que je vois passer des articles disant qu’il y a eu de grandes avancées dans des maladies difficiles à traiter ou chroniques comme Alzheimer, le diabète ou le cancer, mais il me semble étrange que les traitements réels ne se soient pas améliorés dans les mêmes proportions.
Je ne sais pas si le journalisme scientifique transmet involontairement ce message, ou s’il faut des décennies après les annonces pour ressentir ce genre de grandes avancées.
L’obésité aussi peut désormais être traitée efficacement, même en tenant compte de l’observance, et l’hépatite C peut être guérie avec six mois de traitement oral au lieu de traitements intraveineux peu efficaces et difficiles à supporter.
Ce sont d’immenses améliorations qui ont changé le traitement et le pronostic de centaines de millions de personnes ; le chemin jusqu’à la clinique est long, mais il y a vraiment eu de grands changements.
Par ailleurs, tous les cancers ne se ressemblent pas, et tous les traitements ne progressent pas rapidement. Si quelqu’un que vous aimez souffre, cela devient tout votre univers.
J’ai perdu ma merveilleuse épouse il y a un peu plus d’un an. Elle avait un cancer agressif dont le taux de survie à 10 ans était nul, mais grâce à l’immunothérapie, le taux de survie à 5 ans est monté à environ 65 %. Dans le même temps, ma tante de 78 ans a vaincu un cancer du poumon qui aurait été une condamnation à mort il y a 20 ans.
Il existe aussi des médicaments qui empêchent d’attraper le VIH, et d’autres qui permettent aux personnes séropositives de contrôler la maladie.
On n’a pas trouvé de panacée, mais selon le cancer ou la maladie, les options thérapeutiques disponibles sont beaucoup plus nombreuses.
Ce n’est pas une courbe exponentielle façon loi de Moore, mais des améliorations progressives se poursuivent régulièrement et se renforcent mutuellement.
Les progrès sont bien réels, mais ils sont graduels, pas du type « on a mis au point un remède contre le cancer du poumon et ce n’est plus un problème », donc ils sont faciles à manquer.
Quand un parent d’environ 60 ans reçoit un diagnostic de cancer du sang, une espérance de vie de 5 ans ou de 15 ans, c’est une différence énorme.
Induire la cétogenèse entraîne, comme sous-produit, une rétention d’eau et une production d’ATP, et historiquement cela a fonctionné comme une méthode indirecte d’apoptose.
Les taux de survie varient, mais le jeûne s’est révélé être une méthode efficace.
La nourriture — ou ce qui passe pour de la nourriture à l’époque moderne — est devenue un tel pilier, avec des liens émotionnels si forts, que l’idée même de restriction alimentaire est rejetée d’emblée.
Cela dit, je pense qu’il y a eu des progrès culturels dans cette direction.
J’espère que cela pourra aider les patients atteints de sarcome.
Mon conjoint a reçu un diagnostic de sarcome de stade 4 il y a environ un mois, et la vie que je connaissais a été complètement bouleversée.
Un jour, on plaisantait comme si tout allait bien, et le lendemain, une nouvelle a fait s’effondrer le monde. Une tristesse, une colère, un désespoir impossibles à contrôler, avec ces questions : pourquoi moi, pourquoi mon père.
Même si nous ne nous connaissons pas, j’espère sincèrement que vous et votre conjoint traverserez cela au mieux. J’espère que vous avez autour de vous des proches à qui vous pouvez vous confier et parler franchement.
Il y a aussi ce passage : « le composé chimérique n’a tué que les cellules du lymphome diffus à grandes cellules B ».
Comme il existe une convention consistant à ajouter [video] ou [pdf] dans les titres, j’aimerais qu’il existe une convention pour indiquer, dans les articles sur les « percées » contre le cancer ou sur la capacité des batteries, où l’on en est exactement : recherche théorique, boîte de Petri, souris, autre animal, traitement expérimental, essai clinique, phase de l’essai, prototype, démonstration, étape proche d’une mise sur le marché, etc.
Tout cela a du sens dans un long processus de découverte, mais les posts du genre « des scientifiques ont réussi X et guéri le cancer » devraient être pénalisés. En réalité, on est souvent au stade où il y avait peut-être, ou peut-être pas, absence de cancer dans un modèle informatique de souris sphériques à masse négative.
C’est étrange. Le New York Times a déjà traité ce sujet le 26 juillet 2023.
https://www.nytimes.com/2023/07/26/health/cancer-self-destru...
Il me semble avoir déjà entendu parler de ça ; est-ce vraiment nouveau ?
Il existe aussi un article de 2018 sur les perspectives de l’utilisation de l’apoptose dans le traitement du cancer, qui évoque également BCL-2.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5855670/
Au bout de 7 ans, toutes nos cellules sont mortes et renouvelées, mais je n’avais jamais entendu parler du fait de contrôler ce moment par la biochimie et par des protéines endogènes reliées entre elles.
Le cancer accumule énormément de mutations, mais comme il provient en commun de nos propres cellules, il devrait réagir à certains « ordres » que nos cellules suivent.
Induire l’apoptose pour prévenir et traiter le cancer n’a rien de nouveau. Le jeûne hydrique provoque une apoptose massive, et on dit qu’il s’est montré efficace pour réduire fortement le nombre de séances de radiothérapie ou de chimiothérapie, voire pour obtenir une guérison complète.
En revanche, si quelqu’un parvient à faire la même chose en utilisant des voies biochimiques et l’activation de l’expression génétique, c’est assez nouveau.
Les rédacteurs de titres aiment beaucoup cette expression dans le contexte des cellules cancéreuses. Je l’ai remarqué pour la première fois en 2010 en cherchant des traitements pour le myélome multiple de mon père.
C’est du clickbait médical.
Ce genre de titre fait toujours plaisir
Le prochain défi, c’est de faire entrer cette protéine dans les cellules