Des scientifiques découvrent une cause du lupus et une possible façon de l’inverser
(news.feinberg.northwestern.edu)- Des chercheurs de Northwestern Medicine et du Brigham and Women’s Hospital ont identifié un défaut moléculaire qui favorise une réponse immunitaire pathologique dans le lupus érythémateux systémique, et une étude publiée dans Nature suggère qu’il pourrait être possible d’inverser la maladie
- Les changements moléculaires observés dans le sang des patients atteints de lupus entraînent une activation insuffisante de la voie AHR, ce qui provoque une augmentation excessive des cellules T peripheral helper, qui favorisent la production d’auto-anticorps
- Lorsqu’ils ont ajouté aux échantillons sanguins de patients des molécules activant AHR, les chercheurs ont observé que les cellules à l’origine du lupus étaient reprogrammées en cellules Th22, susceptibles d’aider à réparer les lésions
- Les traitements actuels reposent sur une immunosuppression large, qui peut diminuer la capacité à lutter contre les infections et échouer à contrôler la maladie dans certains cas
- Si l’activation de la voie AHR par de petites molécules ou la limitation d’un excès d’interféron produisent un effet durable, cela pourrait déboucher sur des traitements plus ciblés
Défaut moléculaire identifié dans le lupus
- Des chercheurs de Northwestern Medicine et du Brigham and Women’s Hospital ont découvert un défaut moléculaire qui favorise une réponse immunitaire pathologique dans le lupus érythémateux systémique (systemic lupus erythematosus)
- Les résultats ont été publiés dans Nature
- L’étude suggère qu’en inversant ce défaut, il pourrait aussi être possible d’inverser la maladie
- Le lupus touche plus de 1,5 million de personnes aux États-Unis et peut provoquer des atteintes potentiellement mortelles à plusieurs organes, notamment les reins, le cerveau et le cœur
Ce que les traitements actuels ne couvrent pas
- Les traitements actuels du lupus relèvent d’une immunosuppression large et ne parviennent pas toujours à contrôler suffisamment la maladie
- Une suppression étendue du système immunitaire peut entraîner des effets indésirables en réduisant la capacité à combattre les infections
- Jaehyuk Choi qualifie les traitements actuels du lupus de « blunt instrument » et explique que l’identification de la cause pourrait mener à un traitement potentiel permettant d’éviter les effets indésirables des thérapies actuelles
La voie AHR et les cellules qui déclenchent la maladie
- Le sang des patients atteints de lupus présente plusieurs modifications moléculaires associées à la maladie
- Ces changements conduisent à une activation insuffisante de la voie contrôlée par l’aryl hydrocarbon receptor, ou AHR
- AHR régule la réponse cellulaire aux polluants environnementaux, aux bactéries et aux métabolites
- Lorsque l’activité de l’AHR est insuffisante, les cellules T peripheral helper, des cellules immunitaires qui favorisent la maladie, se multiplient de façon excessive
- Les cellules T peripheral helper stimulent la production d’auto-anticorps pathogènes
Une possibilité d’inversion observée sur des échantillons sanguins
- Pour vérifier le potentiel thérapeutique, les chercheurs ont réintroduit des molécules activant AHR dans des échantillons sanguins de patients atteints de lupus
- Ce traitement a montré une reprogrammation des cellules à l’origine du lupus en cellules Th22
- Les cellules Th22 pourraient favoriser la cicatrisation des lésions causées par la maladie auto-immune
- Selon Choi, activer la voie AHR avec de petites molécules ou limiter l’excès pathologique d’interféron dans le sang pourrait réduire le nombre de cellules qui déclenchent la maladie
- Si l’effet se maintient dans le temps, cette approche pourrait devenir un traitement potentiel
Prochaines étapes pour développer un traitement
- Choi, Deepak Rao et leurs collègues veulent étendre ces travaux au développement de nouveaux traitements pour les patients atteints de lupus
- Le prochain défi consiste à trouver comment administrer ces molécules chez l’être humain de manière sûre et efficace
- Le financement de l’étude comprend des subventions des National Institutes of Health, notamment du National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases, du National Institute of Allergy and Infectious Diseases et du National Cancer Institute, ainsi que le soutien de la Lupus Research Alliance, du Burroughs Wellcome Fund, de la Bakewell Foundation, de la Leukemia and Lymphoma Society et de l’American Cancer Society
1 commentaires
Avis de Hacker News
On m’a diagnostiqué un lupus il y a quelques années, et ma mère, atteinte de la même maladie, est morte dix ans plus tard de complications
Les premiers symptômes étaient de fortes douleurs articulaires et, comme c’était pendant les confinements liés au COVID, les activités quotidiennes étaient difficiles, mais j’ai pu continuer à travailler. La médecine fonctionnelle et les vitamines coûteuses n’ont pas aidé ; en essayant des jeûnes prolongés, j’ai constaté que pendant un jeûne de 7 jours la douleur disparaissait, puis revenait dès que je remangeais, ce qui m’a amené à penser que la nourriture déclenchait l’inflammation. Ensuite, j’ai réduit la viande à une fois par semaine et mangé surtout des légumes-feuilles crus, puis j’ai totalement arrêté la viande et mangé beaucoup de légumes ; en six semaines, la douleur avait disparu. J’ai aussi pris Benlysta pendant quelques mois, sans grand effet ; après un an de bilans sanguins réguliers, j’ai arrêté le traitement avec l’accord de mon médecin, et depuis deux ans je suis en rémission, sans douleur ni inflammation. Cela reste uniquement une expérience personnelle
À force d’essayer des régimes et des évictions, j’ai fini par établir une liste de ce que je peux ou non manger, mais j’ai l’impression qu’elle change un peu tous les quelques années. Avant, je ne supportais pas le pain et le sucre passait bien ; ces dix dernières années, cela semble s’être plus ou moins inversé
On peut généralement tester plus de 200 aliments courants, mais pour que les marqueurs soient encore présents, il faut en avoir mangé au cours des 2 ou 3 derniers mois. Pour bien digérer la viande, il faut manger une viande riche en graisses, et il peut aussi y avoir une allergie à certaines viandes, comme les protéines de canard. Il faut aussi regarder s’il s’agit d’une viande bio de qualité ; comme la viande est dense en nutriments et en calories, sa dégradation demande beaucoup d’énergie, et s’il y a d’autres aliments irritants, la digestion de la viande peut devenir problématique. Donc arrêter la viande peut réduire les symptômes, mais si les vrais aliments déclencheurs sont éliminés, il est possible que la viande soit tolérée. À mon avis, il y a eu très peu de recherches sérieuses sur l’alimentation
Le diagnostic de lupus est triste, mais c’est une bonne chose que vous soyez en rémission. À cause d’une éruption sur le visage et d’arthrite/de douleurs articulaires, mon médecin a suspecté un lupus, mais toutes les analyses sanguines étaient négatives, donc il estime à environ 98 % que ce n’est pas ça. Les douleurs articulaires ont été assez bien contrôlées au bout de quelques semaines avec 20 mg de Fluoxetine, un SSRI. Ma mère a un MCAS, ma sœur et ma tante ont une UC ; j’ai l’impression de marcher dans un champ de mines pour savoir de quel problème auto-immun il s’agit, même avec un doctorat en biochimie
L’idée est que, lorsque la barrière intestinale est endommagée, des protéines animales intactes pénètrent dans l’organisme, et que le système immunitaire, en voyant ces protéines animales étrangères, attaque en même temps notre propre corps. Il existe une hypothèse selon laquelle le diabète de type 1, ou diabète juvénile, serait dû à la caséine du lait A1, qui pousserait le système immunitaire à attaquer les cellules bêta du pancréas ; la corrélation entre le taux de consommation de produits laitiers et le taux de diabète de type 1 semble plausible. La Finlande est citée en exemple
La médecine indienne traditionnelle et la sagesse des grands-mères contiennent de longues listes d’aliments à manger ou à éviter selon les maladies, la grossesse, l’allaitement, etc., mais les études scientifiques manquent. Depuis Internet, c’est devenu pire, car tout le monde essaie de vendre quelque chose
Cette équipe avait présenté un résumé à l’ACR l’automne précédent, et il est réjouissant de le voir maintenant publié sous forme d’article : https://acrabstracts.org/abstract/cxcl13-t-cell-differentiat...
Une publication dans Nature mérite des félicitations, mais il faut rester prudent face à l’enthousiasme suscité par un article de science fondamentale présenté via un communiqué de presse universitaire. À la lecture, cela ressemble surtout à un travail qui observe, chez un petit nombre de patients, de témoins et en culture cellulaire, l’expression sanguine de CXCL13 et une diminution de l’expression des interférons de type I, et qui indique des pistes pour des recherches ultérieures. CXCL13 avait déjà été proposé il y a cinq ou six ans comme biomarqueur potentiel de la polyarthrite rhumatoïde, mais cliniquement cela n’a pas vraiment fait de bruit, et on ne sait pas non plus s’il s’agit d’une cause ou d’une conséquence de l’inflammation chronique. Le lupus est difficile parce que sa sévérité, ses manifestations cliniques et ses biomarqueurs sont très variés ; la réalité, c’est qu’aujourd’hui encore, le bon médicament de base utilisé chez presque tout le monde reste un ancien antipaludique. Si le sujet vous intéresse, anifrolumab, belimumab, voclosporin et les thérapies CAR T plus récentes valent aussi le coup d’œil, mais il faut distinguer les symptômes couverts par chaque étude : peau, articulations, reins, etc.
Or le corps est un système composé de milliers de milliards de cellules, chacune contenant des milliers de milliards de molécules ; il est donc difficile de l’expliquer avec un simple modèle de bougie d’allumage. Je reste réservé quand ce genre d’article est reçu comme disant « la cause, c’est ça », puis obtient un article dans Nature et des éloges. Ce n’est pas un reproche aux auteurs, et les modèles simples permettent aussi d’avancer pas à pas, mais au final il faut réfléchir sérieusement à la R&D d’ensemble, pas se contenter d’explications vagues à grands gestes
Le traitement potentiel serait que la protéine JUN bloque la voie par laquelle l’IFN augmente pathologiquement CXCL13. Si l’on pouvait produire et administrer JUN elle-même pendant la phase aiguë afin de réduire les poussées, cela pourrait être testé comme traitement. Une approche plus durable de diagnostic et de thérapie géniques pourrait consister à identifier les gènes dont la régulation est anormale dans cette voie, puis à introduire un gène produisant JUN. Cela dit, si JUN ne corrige pas le dérèglement fondamental de l’IFN, les perspectives restent limitées
À ma connaissance, une fois que l’on connaît la bonne cible de récepteur, la conception d’anticorps elle-même est relativement simple
Les maladies auto-immunes, dont le lupus, restent par essence assez proches d’une boîte noire, et le développement de traitements dans ce domaine a été particulièrement difficile.
C’est donc une bonne nouvelle, et j’espère que les groupes pharmaceutiques et les biotechs investiront davantage de ressources pour transformer ces résultats de recherche en traitements concrets. Je n’ai pas encore lu l’article, donc je ne sais pas si cela se généralisera à d’autres maladies auto-immunes, mais celles-ci ont tendance à apparaître ensemble, ce qui suggère qu’il pourrait exister des mécanismes communs.
L’AhR est connu depuis longtemps, mais il est resté assez mystérieux jusqu’aux percées récentes. En 2022, l’inhibiteur de l’AhR tapinarof a été lancé sous le nom VTAMA et compte aujourd’hui parmi les traitements les plus efficaces du psoriasis, avec en plus la particularité de pouvoir induire une rémission durable. Dans les principaux essais cliniques, les patients ayant arrêté le traitement après un an d’utilisation ont eu une durée moyenne de rémission de 4 mois, ce qui est rare pour un traitement topique du psoriasis. Le blocage de l’AhR a aussi montré un potentiel dans le traitement de la sclérose en plaques https://newsroom.uvahealth.com/2023/02/15/multiple-sclerosis.... Dans ce type d’article, la « cause » n’est souvent pas le véritable point de départ, mais plutôt une cytokine ou une protéine plus spécifique de la maladie que les cibles médicamenteuses existantes ; cette découverte sur le lupus identifie elle aussi un déséquilibre corrigeable, sans que l’on sache encore ce qui déclenche initialement ce déséquilibre. Dans le psoriasis, il semble possible qu’un pathogène comme le streptocoque soit l’événement initial qui pousse le système immunitaire dans un cercle vicieux auto-immun, tandis que le mécanisme des lymphocytes T mémoire résidents des tissus (TRM), qui rend la maladie chronique, a été confirmé.
Beaucoup de traitements semblent finalement revenir à « abaisser le système immunitaire ». J’aimerais aussi que les complications de santé mentale issues de l’auto-immunité soient étudiées plus largement ; peut-être qu’on pourrait y trouver quelque chose.
Les traitements actuels descendent jusqu’au niveau des kinases, soit seulement un cran en dessous des facteurs de transcription génique. Il est au contraire assez impressionnant de voir à quel point les mécanismes des maladies auto-immunes complexes sont bien compris.
Reste à voir comment cela évoluera.
Un passage de l’article explique que, lorsque l’activation de la voie AHR est insuffisante, les cellules T auxiliaires périphériques, des cellules immunitaires qui favorisent la maladie, deviennent trop nombreuses ; et que, si l’on restaure des molécules activant l’AHR dans des échantillons sanguins de patients atteints de lupus, on peut les reprogrammer en cellules Th22, potentiellement utiles à la cicatrisation.
Il indique aussi qu’activer la voie AHR avec de petites molécules, ou limiter l’excès pathologique d’interféron dans le sang, pourrait réduire le nombre de cellules responsables de la maladie. En revanche, si l’on cherche l’activation de l’AHR, on tombe aussitôt aussi sur des sujets liés au cancer : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10570930/. Ce papier explique que l’activation de l’AHR favorise les caractéristiques malignes des cellules tumorales et inhibe la réponse immunitaire antitumorale. La complexité du corps humain et notre manque de compréhension me rappellent parfois certaines bases de code sur lesquelles j’ai travaillé. En creusant davantage les articles sur l’AHR, on trouve aussi des choses qui semblent relier microbiote intestinal → AHR → glioblastome, comme https://www.nature.com/articles/s41423-020-00585-5.
Trop d’activation de l’AHR peut supprimer la réponse immunitaire, empêchant les cellules immunitaires d’éliminer les cellules cancéreuses et conduisant à la prolifération du cancer ; trop peu peut mener à un état auto-immun. C’est vraiment comparable à une grosse base de code désordonnée, avec beaucoup de chevauchements implicites et d’effets globaux.
Il est intéressant que les principaux ligands de l’AhR soient les hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP), et que l’activation du récepteur AhR améliore les marqueurs du lupus.
Les HAP sont des substances cancérogènes que l’on trouve couramment dans les matières organiques brûlées, comme la fumée, le goudron ou les résidus carbonisés. À l’inverse, l’AhR est aussi activé par plusieurs polyphénols, abondants dans les aliments végétaux. Le lupus et le psoriasis pourraient-ils donc être des maladies de l’abondance, liées aux aliments transformés pauvres en polyphénols et à une moindre exposition aux sous-produits de combustion présents dans l’environnement ?
Les maladies auto-immunes dans leur ensemble pourraient être plus sévères ou plus fréquentes dans les pays où les enfants grandissent dans des environnements propres. Une discussion similaire existe déjà au sujet des allergies, et elle me semble avoir une certaine crédibilité.
Je me demande si cette découverte aidera à mieux comprendre le ME/CFS
Une biopsie cutanée par punch avait confirmé une diminution des fibres ; cela ne concerne pas tout le monde, mais la neuropathie des petites fibres est très sous-diagnostiquée. Cette personne était chimiste et a récupéré de tous ses symptômes avec la pirenzépine ; je me souviens que le médecin avait été surpris de voir une repousse des fibres sur une nouvelle biopsie cutanée. WinSanTor mène un essai de phase 3 avec une crème dont le principe actif est la pirenzépine, ciblant le diabète, mais elle semble aussi agir sur les petites fibres nerveuses. Comme les petites fibres nerveuses régulent énormément de choses, cela vaut vraiment la peine de les examiner en cas de symptômes étranges inexpliqués
Toutes ces affections sont des maladies cellulaires, et nous entrons dans un âge d’or de la science des cellules immunitaires. Il s’agit de déterminer quelles cellules immunitaires provoquent la maladie et comment les ramener à la normale. Ici, on a identifié un déséquilibre des cellules T, une protéine précise qui le régule, ainsi que l’interféron qui bloque l’effet de cette protéine ; on peut donc la cibler de plusieurs façons et mener divers essais cliniques
Il ne s’agit pas seulement de la baisse des CD4 et de la hausse des CD8 dont il est question ici ; cela semble lié à divers dérèglements où des cellules épuisées par manque d’énergie restent bloquées dans un mode de fonctionnement du type « il y a une infection à proximité ». Cela pourrait aider à réduire les symptômes liés au déséquilibre, donc une fois les détails clarifiés, cela vaudrait la peine de l’essayer
Si elle reste longtemps non traitée, selon les conditions génétiques et la manière dont le corps s’adapte, elle pourrait peut-être évoluer vers la maladie d’Alzheimer, la sclérose en plaques ou la SLA. Personne ne suivra sans doute des patients sur 30 ans, mais traiter d’abord une carence tissulaire prolongée en B1/B2/B3 semble peu risqué. D’après la citation, les premiers symptômes du béribéri dû à une carence en thiamine sont la dysautonomie, incluant plusieurs dysfonctionnements du système nerveux autonome comme le POTS, l’IST, la syncope vasovagale et la dysautonomie du prolapsus de la valve mitrale. Pour expliquer pourquoi tant de diagnostics sont liés à la dysautonomie, l’hypothèse avancée est une baisse de l’efficacité oxydative due à une malnutrition hypercalorique — autrement dit une pseudo-hypoxie — et un effondrement de la régulation autonome via le système limbique et le tronc cérébral
Vu de l’extérieur, cela semble encore très mal compris
HLA-B27 est directement lié à plusieurs maladies auto-immunes, dont le lupus
J’espère que cette étude sera étendue aux maladies liées à HLA-B27, comme le psoriasis, le rhumatisme psoriasique et la spondylarthrite ankylosante
J’ai demandé à une IA quel était le lien entre la production d’AhR par le corps et l’alimentation, et les glucosinolates semblaient être les composés clés
Je me demande si quelqu’un a essayé des compléments de Sulforaphane Glucosinolate. D’après la réponse, l’AhR lui-même n’est pas présent dans les aliments, mais certains aliments contiennent des composés naturels qui activent ou modulent l’AhR. Les légumes crucifères incluent le brocoli, les choux de Bruxelles, le chou, le chou-fleur et le kale ; les baies et fruits incluent les myrtilles, les fraises, les mûres et le raisin. Côté épices et herbes, il y a le curcuma, l’ail et le gingembre ; côté légumineuses, le soja et les haricots noirs ; côté noix et graines, les noix et les graines de lin ; côté boissons, le thé vert, le vin rouge et le café ; et, en plus, l’huile d’olive extra vierge et le chocolat noir contiendraient des composés modulant l’AhR
Des solanacées, très courantes dans l’alimentation, peuvent imiter les symptômes du lupus
Lors du diagnostic des causes du lupus, il faut exclure ce type de sensibilité alimentaire
D’après ce que j’ai lu, il n’y avait en réalité aucune preuve de ce genre