Une étude dans Metabolism révèle l’origine développementale de l’autisme
(medicalxpress.com)- Des chercheurs ont obtenu de nouvelles perspectives sur les changements métaboliques entre la naissance et l’apparition ultérieure des symptômes du trouble du spectre de l’autisme (TSA)
- Un petit nombre de voies biochimiques est responsable de la majeure partie de ces changements, ce qui pourrait aider à élaborer de nouvelles stratégies de détection précoce et de prévention de l’autisme
- Les chercheurs commencent à comprendre la dynamique qui régule le passage du risque à l’apparition effective des premiers symptômes de l’autisme
- L’autisme est un trouble du développement caractérisé par des difficultés sociales et de communication, ainsi que par des comportements répétitifs et/ou restreints
- L’autisme est connu pour comporter de forts facteurs de risque génétiques, mais il existe aussi des facteurs de risque environnementaux qui influencent l’apparition et la sévérité du TSA
- Le comportement et le métabolisme sont liés et ne peuvent pas être dissociés
Étude de cohorte infantile
- Les chercheurs ont étudié deux cohortes d’enfants afin d’en savoir plus sur les premiers changements métaboliques survenant chez les enfants atteints d’autisme
- Une cohorte était composée de nouveau-nés chez qui l’autisme ne pouvait pas être détecté, et l’autre de jeunes enfants de 5 ans, dont certains ont reçu un diagnostic d’autisme
- Parmi les 50 voies biochimiques différentes examinées par les chercheurs, 14 seulement représentaient 80 % de l’impact métabolique de l’autisme
Réponse cellulaire au danger
- Les voies les plus modifiées sont liées à la réponse cellulaire au danger, une réaction cellulaire naturelle et universelle face à une blessure ou à un stress métabolique
- Lorsque la menace disparaît, des garde-fous biochimiques permettent d’interrompre la réponse cellulaire au danger, mais Naviaux avance l’hypothèse que l’autisme survient lorsque ces garde-fous ne se développent pas normalement
- Il en résulte une sensibilité accrue aux stimuli environnementaux, un effet qui contribue à l’hypersensibilité sensorielle et à d’autres symptômes associés à l’autisme
- La réponse cellulaire au danger est principalement régulée par l’ATP (adénosine triphosphate) ; dans l’autisme, ces voies de signalisation de l’ATP ne se développent pas normalement, mais peuvent être partiellement restaurées par des médicaments existants
L’avis de GN⁺
- Cette étude apporte de nouveaux éclairages sur le mécanisme de développement de l’autisme et pourrait aider au diagnostic et au traitement précoces. Mais l’autisme est un trouble extrêmement complexe, et les seules voies métaboliques ne suffiront probablement pas à tout expliquer
- Le fait que des médicaments modulant la signalisation de l’ATP puissent aider à traiter l’autisme est notable, mais des inquiétudes peuvent également exister concernant la sécurité, notamment les effets secondaires. Il est important de vérifier leur efficacité et leur sécurité par des essais cliniques
- Il est important de comprendre les causes et les mécanismes de développement de l’autisme, mais il faudrait aussi mener en parallèle des efforts pour améliorer la qualité de vie des personnes autistes, notamment en faisant évoluer la perception sociale et en mettant en place des systèmes de soutien
- Comme l’autisme est un trouble difficile à détecter à la naissance, il est important de le repérer et d’intervenir tôt, notamment grâce aux examens réguliers de la petite enfance. Pour cela, il faut aussi renforcer la sensibilisation et les compétences des professionnels, comme les pédiatres
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Avis sur Hacker News
Quand on regarde les perturbations métaboliques dans l’autisme, les travaux du Dr Randy Blakely sur le lien entre métabolisme de la sérotonine et autisme sont vraiment fascinants.
L’un des biomarqueurs les plus surprenants et les plus robustes de l’autisme est l’hypersérotoninémie plaquettaire : chez 25 à 30 % des patients, on observe des niveaux élevés de sérotonine liée dans le sang.
Cela est resté inexpliqué pendant des décennies, mais le Dr Blakely a récemment décrit des cas resserrés autour de polymorphismes du transporteur SERT et de l’inflammation.
À voir si ça vous intéresse : https://www.youtube.com/watch?v=cpDtuKV5CJs
Personnellement, je pense que la différence entre métabolisme de la sérotonine et hypersensibilité des récepteurs pourrait expliquer pourquoi les SSRI ne sont généralement pas considérés comme un traitement de première intention des symptômes du TSA : https://www.pnas.org/doi/abs/10.1073/pnas.1112345109
Le véritable article est ici : https://www.nature.com/articles/s42003-024-06102-y
467 métabolites mesurés, 205 jeux de données au total avec 136 hommes et 69 femmes, et la condition selon laquelle « afin de réduire le surajustement, seules les corrélations avec une valeur q < 0,05 ont été comptabilisées ».
Les performances prédictives de la Fig. 3 semblent bonnes, avec une AUC de 0,88, mais la méthode indique qu’ils ont « sélectionné des classificateurs à 4 à 7 métabolites et testé la précision diagnostique avec l’aire sous la courbe ROC et une analyse par forêt aléatoire ».
Autrement dit, ils ont choisi les meilleures caractéristiques sur les mêmes données, puis ajusté le modèle sur ces mêmes données ; la valeur de ce score AUC n’est donc pas très grande.
Vu qu’ils ont mobilisé R, GraphPad Prism, Python, CIRCOS, Cytoscape et MetaboAnalyst pour 200 échantillons, ça donne aussi l’impression qu’ils ont lancé toutes les analyses possibles.
La phrase disant qu’ils ont « tiré 50 échantillons aléatoires pour chaque taille de sous-échantillon afin d’estimer les statistiques de population sur la base du théorème central limite » est également étrange. Le théorème central limite est en effet un concept qui intervient dans de nombreuses analyses, y compris les intervalles de confiance.
Globalement, je ne peux pas en être certain à 100 %, mais je reste sceptique. Si quelqu’un connaît mieux les réseaux métaboliques et les analyses hub-and-spoke ou les analyses de « croissance de réseau », je serais curieux de savoir pourquoi il est justifié d’utiliser autant d’indicateurs au lieu d’une approche plus sélective.
C’est une affirmation assez forte, que d’autres chercheurs peuvent vérifier. Quelqu’un tente-t-il déjà une réplication ?
Trouver un diagnosticien compétent qui comprenne comment les critères du TSA se manifestent chez les adultes est vraiment difficile, mais le lien entre la xanthine, l’un des produits finaux du métabolisme de l’eATP, et l’anxiété fréquente dans notre famille m’a beaucoup éclairé.
Dans la Discussion[1] de l’article, on lit en substance : « Dans le TSA, les connexions métaboliques d’auto-apaisement n’ont pas pu se développer. Conséquence naturelle de la disparition de ce mécanisme métabolique de sécurité contre la surexcitation, les enfants avec TSA recherchent la sameness pour éviter l’anxiété provoquée par le changement et deviennent plus sensibles aux changements environnementaux dans plusieurs domaines sensoriels. »
On y trouve aussi ceci : « Dans cette étude, la purine ayant obtenu le plus grand nombre de corrélations positives excitatrices chez les enfants de 5 ans avec TSA était la xanthine. La xanthine est l’un des produits finaux du métabolisme de l’eATP, et elle est connue pour déclencher une cascade d’événements conduisant à la fragmentation du réseau mitochondrial, aux espèces réactives de l’oxygène et de l’azote, à la signalisation des eicosanoïdes, à l’activation immunitaire, aux comportements liés à l’anxiété et à la consolidation de souvenirs aversifs à long terme. Cela rend l’animal hypersensible aux changements futurs de l’environnement et lui fait ressentir danger, peur et anxiété ; elle est également élevée dans le sang des adultes souffrant de troubles anxieux. L’anxiété est un problème fréquent mais sous-reconnu dans l’autisme. »
L’observation la plus importante encore est que les différences développementales observées dans le TSA ne résultent pas d’une augmentation ou d’une diminution d’un métabolite causal unique, ni d’un changement isolé de l’axe intestin-cerveau, du système neuroendocrinien, du système nerveux autonome, des cytokines ou des circuits immunitaires, mais d’une modification fondamentale de la connectivité et de l’état de développement du réseau métabolique qui sous-tend tous ces systèmes.
All Brains Belong VT constitue depuis un an un ensemble d’informations appelé « All The Things »[2], qui correspond bien à l’observation de l’article selon laquelle le réseau métabolique sous-jacent est à l’œuvre. J’ajouterais qu’All Brains Belong VT est une excellente organisation, très axée sur la validation et le soutien, dans un système de santé où les personnes qui présentent des symptômes relevant de plusieurs spécialités fragmentées sont facilement ignorées.
[1]: https://www.nature.com/articles/s42003-024-06102-y#Sec25
[2]: https://allbrainsbelong.org/all-the-things/
Quand on voit l’histoire du suramin, on a l’impression qu’on essaie de traiter un état qu’on ne comprend pas avec un médicament qu’on ne comprend pas, tout en le regardant à travers le prisme d’un modèle parmi beaucoup d’autres modèles concurrents ou imparfaitement adaptés à cet état
Au fond, pour quoi faire ? Pour « gérer » vaguement des différences neurologiques complexes qu’on ne pourra jamais ramener à autre chose ?
On dirait qu’ils veulent simplement quelque chose à prescrire, avec le risque de rendre encore plus compliquée une vie déjà difficile
L’autisme de type 1 pourrait avoir pour fonction de diffuser, à petites doses, certaines caractéristiques d’intelligence aux marges du pool génétique humain. En protégeant la sociabilité générale par une moindre probabilité de reproduction, tout en ajoutant, en périphérie, d’autres formes de capacité à résoudre des motifs
L’autisme est difficile, certes, mais je ne sais pas s’il est judicieux de vouloir le « résoudre » dans le contexte de la médecine industrialisée. Par exemple, je n’aurais pas envie qu’on le résolve dans le sens d’une disparition des Nicola Tesla
Les autismes de type 2 et 3 pourraient, pour le dire grossièrement, être des tentatives génétiquement non réussies de développement d’un autisme de type 1. À supposer que, dans la plupart des cas, ils soient effectivement liés entre eux
Dans ce cas, une prise en charge pourrait théoriquement aider, mais je pense que ces personnes méritent un traitement bien meilleur qu’un antiparasitaire injectable aux nombreux effets secondaires. Et il faut aussi penser au fait d’habituer des enfants autistes à des injections régulières
En revanche, si un médicament oral ou transdermique avec peu d’effets secondaires pouvait augmenter spécifiquement le soutien énergétique du cortex préfrontal chez les personnes autistes, cela pourrait changer la donne. Cela aiderait probablement aussi dans beaucoup d’autres états que l’autisme
Mais l’essentiel est de créer un médicament qui ne conduise pas à un état de base plus mauvais, et c’est peut-être difficile
Il est aussi possible que la capacité particulière de l’esprit autistique à résoudre des motifs soit liée à un manque d’apport énergétique par rapport à l’augmentation du volume des neurones préfrontaux, puis à l’échec d’inhibition qui s’ensuit. Cela pourrait expliquer en partie l’augmentation de la perception des informations environnementales, et se refléter aussi dans une cognition élargie liée à l’identification de motifs
Dans l’idéal, il faudrait un médicament à utiliser seulement en cas de besoin, qui fournisse davantage d’énergie au cortex préfrontal et « apaise » l’esprit autistique, sans sevrage ni effets secondaires semi-permanents ; mais là encore, cela paraît peu probable
Aujourd’hui, grâce à l’IRM, à de meilleurs microscopes et à diverses technologies, nous comprenons beaucoup mieux le corps, mais nous sommes encore en train de découvrir comment il fonctionne exactement, et il nous arrive même de découvrir de nouvelles parties du corps. Donc nous faisons encore des choses que nous ne comprenons pas
Cela ne se limite pas à la médecine
Ils veulent peut-être quelque chose à prescrire. Pour beaucoup de maladies, c’est mieux que rien. Par exemple, j’ai une sclérose en plaques ; on en sait plus qu’avant, mais pendant la majeure partie de ma vie on n’en savait pas assez. Ce n’est pas une guérison, mais il existe des médicaments, et je l’accepte. Grâce aux traitements modernes, les personnes atteintes de sclérose en plaques aujourd’hui ont une qualité de vie bien meilleure que celles qui n’avaient pas de médicaments, et elles ont aussi davantage de chances de conserver des capacités comme la mobilité
Mon ex-conjoint avait une schizophrénie, et les médicaments lui rendaient la vie possible. Il ne pouvait pas travailler, mais il souffrait moins. Là encore, ce n’est pas une guérison, mais cela aide
Les traitements imparfaits ou les médicaments qui soulagent les symptômes sont eux aussi bien meilleurs que l’absence d’aide. Une grande partie de la médecine commence ainsi : on traite les symptômes, et au passage on en apprend un peu plus sur la maladie ou la souffrance
Je ne sais pas ce que signifie la phrase : « En 2017, Naviaux et son équipe ont achevé un essai clinique précoce du suramin, le seul médicament approuvé chez l’humain qui puisse cibler la signalisation de l’ATP et qui est généralement utilisé pour traiter la maladie du sommeil africaine »
J’ai retrouvé deux articles, et l’effet était si faible qu’on pouvait se demander s’il valait même la peine de poursuivre. La plupart des résultats n’étaient pas statistiquement significatifs, et le seul qui l’était ne provenait pas d’une dose plus élevée
Ce genre de couverture médiatique finit par pousser des parents désespérés à utiliser des lavements à l’eau de Javel ou des vermifuges pour chevaux sur leurs enfants
En tant que personne qu’on pourrait qualifier de « proche de l’autisme », je suis vraiment mal à l’aise quand les gens parlent de traitement ou de prévention. Je vois ce qu’ils veulent dire, mais c’est aussi mon identité, et je n’ai pas envie de devenir quelqu’un d’autre
Mais que fait-on des personnes chez qui il se passe toujours trop de choses pour qu’elles aient même l’occasion d’apprendre à parler ou à lire, et qui vivent terrorisées, en criant sans cesse, dans une surcharge sensorielle permanente ? S’il existait un moyen d’empêcher cette forme de TSA, je pense que ce serait mieux pour tout le monde. J’ai compris « prévention » comme la prévention de trajectoires de développement qui limitent la vie
En revanche, si « prévention » signifie élimination du pool génétique, j’y suis fermement opposé
Il y a ce passage : « Pour beaucoup de personnes ayant un TSA, cet état constitue un handicap important, et seuls 10 à 20 % des enfants diagnostiqués avant l’âge de 5 ans sont capables de vivre de manière autonome une fois adultes »
Cela n’efface pas pour autant la réalité d’élever un enfant lourdement handicapé, comme si on portait toute sa vie un poids de 60 tonnes. Je sais que ce genre de formulation n’est pas autorisé, mais c’est facile à dire pour ceux qui ne vivent pas avec ce poids
Les critères de « fonctionnement » peuvent dépendre davantage de la société que de ce que l’on pense soi-même, mais certaines personnes situées du côté le moins fonctionnel du spectre ne semblaient vraiment pas satisfaites de leur vie actuelle. Je peux me tromper, mais c’est au moins l’impression qu’elles donnaient
Je me demande si cela révèle vraiment les origines développementales, ou si ce n’est qu’une étude observationnelle du métabolome chez des enfants
Je connais au moins un livre écrit par des personnes autistes et destiné aux personnes autistes qui recommande un régime sans gluten. Dans ce livre, il est affirmé que les symptômes ont fortement diminué.
Je ne sais pas s’il faut y croire, mais si l’on considère le concept d’axe intestin-cerveau, une bonne alimentation ne devrait-elle pas aider dans une certaine mesure ?
Son apparence donne à réfléchir. Le blé commercial ordinaire est très court en comparaison.
J’ai un ami à qui l’on a diagnostiqué une forte intolérance au gluten et qui ne peut pas manger les produits à base de blé « ordinaires » vendus en épicerie, mais qui peut consommer du Sonoran White sans symptômes.
Si l’on reprend exactement la même recette en remplaçant simplement la farine de blé standard par de la farine de Sonoran White, il peut manger le produit final.
Je n’ai absolument aucune étude pour étayer cette position. Mais, d’après ce que je comprends, si l’intolérance au gluten est un trouble du microbiote, alors le Sonoran White est haut et nécessite moins de pesticides, d’herbicides et de fongicides, tandis que le blé commercial ordinaire pousse près du sol et ses épis sont en quelque sorte plongés dans un bain d’herbicides, de pesticides et de fongicides ; je soupçonne donc que la différence d’effet de ces deux variétés sur le microbiote pourrait relever davantage de l’environnement que de la génétique.
Dans les études sur le TDAH, on observe aussi une corrélation initiale similaire entre l’alimentation maternelle et les taux de TDAH, en particulier la consommation de caféine. Là encore, je crois de manière similaire que si le TDAH est corrélé à la consommation de caféine, c’est parce que la caféine est souvent consommée sous forme de boissons contenant des additifs qui perturbent le microbiote de la mère.
Je pense qu’au cours des 100 prochaines années, il est très probable que nous découvrions que nous avons mené une guerre contre le biome humain au moyen des conservateurs alimentaires et des polluants environnementaux. Et que beaucoup de troubles et maladies chroniques courants de notre génération — TDAH, autisme, prise de poids, etc. — pourraient en réalité provenir d’un microbiote dysfonctionnel.
Il existe d’innombrables livres, blogs et influenceurs sur les réseaux sociaux qui prétendent avoir trouvé quelque chose, mais cela ne débouche pas sur quelque chose d’utile à grande échelle.
Ce genre de prétendue solution existe depuis longtemps, apparaissant et disparaissant au gré des modes. Cela a concerné aussi bien l’élimination des colorants alimentaires que toutes sortes de régimes alternatifs possibles.
L’effet placebo y joue un grand rôle. Les gens se sentent mieux lorsqu’ils ont l’impression de contrôler un peu leur état. Ils adoptent un récit à la mode et ont vraiment le sentiment d’aller mieux, même si rien n’a réellement changé physiquement.
Il est aussi fréquent que des personnes ayant reçu un diagnostic médical majeur comme l’autisme commencent à attribuer tous leurs symptômes à l’autisme. Certaines d’entre elles peuvent avoir une intolérance au gluten distincte, et arrêter le gluten améliore alors plusieurs problèmes. Mais au lieu d’y voir une amélioration de troubles intestinaux, elles pensent avoir traité leur autisme.
Je suis allé dans un restaurant du Maryland spécialisé dans les régimes restrictifs, en raison de nombreuses allergies alimentaires, et on m’y a indiqué une partie des recherches pertinentes. On peut trouver pas mal de familles d’enfants avec TSA pour qui des interventions alimentaires ont été utiles.
Les études que j’ai vues portaient sur quelque chose appelé exorphines, et cela donnait l’impression que le corps des personnes avec TSA traitait le gluten comme un opioïde.
Même si cette étude n’en est au mieux qu’au stade observationnel, j’ai l’impression que des influenceurs pseudo-scientifiques vont s’en servir pour pousser des modes du type régime de prévention de l’autisme.
La phrase selon laquelle « seuls 10 à 20 % des enfants diagnostiqués avant 5 ans peuvent vivre de manière indépendante à l’âge adulte » n’a tout simplement pas de sens au départ. C’est un raisonnement circulaire.
Dans la plupart des cas, les médecins ne posent pas de diagnostic d’autisme avant 8 ans. Qu’un diagnostic ait été posé avant 5 ans signifie que le cas était déjà très sévère.
Autrement dit, il a été diagnostiqué il y a au moins 13 ans, et pour beaucoup bien plus tôt. Aujourd’hui, les diagnostics d’autisme sont beaucoup plus fréquents qu’autrefois, en particulier dans les familles au statut économique élevé. Les outils diagnostiques se sont aussi améliorés, davantage d’enfants sont testés, et les tests repèrent davantage d’enfants.
Je pense donc que ce chiffre sera complètement différent dans 10 à 20 ans. En tant que parent d’un enfant avec TSA, il me semble que beaucoup d’enfants aujourd’hui considérés comme ayant un TSA ne l’auraient pas été il y a 20 ou 30 ans.