Un vaccin anticancéreux à ARNm qui active la réponse immunitaire contre le glioblastome en 48 heures
(insideprecisionmedicine.com)- Des chercheurs de l’University of Florida ont observé, dans un premier essai clinique chez l’humain mené auprès de 4 patients adultes atteints de glioblastome, des résultats initiaux montrant qu’un vaccin anticancéreux personnalisé à ARNm active rapidement le système immunitaire
- Le vaccin consiste à extraire et amplifier l’ARN de la tumeur réséquée du patient, puis à l’administrer par voie intraveineuse dans des agrégats multicouches de particules lipidiques, le vecteur jouant à la fois le rôle de vaccin et d’immunomodulateur
- Des réponses immunitaires similaires ont été observées dans des études précliniques chez la souris, chez 10 chiens de compagnie atteints spontanément de tumeurs cérébrales, et chez des patients humains, avec un microenvironnement tumoral passant d’un état « cold » à « hot » en 24 à 48 heures
- Il est encore trop tôt pour juger de l’efficacité clinique, mais dans l’étude canine, la survie médiane a atteint 139 jours, contre 30 à 60 jours habituellement pour cette maladie chez le chien
- La prochaine étape est un essai Phase I élargi incluant jusqu’à 24 patients adultes et pédiatriques atteints d’un cancer du cerveau, avant une Phase II à laquelle devraient participer environ 25 enfants après confirmation de la dose optimale sûre
Première application humaine d’un vaccin personnalisé à ARNm
- Des chercheurs de l’University of Florida ont dévoilé les résultats du premier essai clinique chez l’humain d’un vaccin anticancéreux à ARNm administré à 4 patients adultes atteints de glioblastome
- Les résultats ont été publiés dans Cell et montrent un profil similaire aux réponses immunitaires observées dans les études précliniques chez la souris et chez 10 chiens de compagnie atteints spontanément de tumeurs cérébrales
- L’équipe veut désormais faire passer ce vaccin à un essai de Phase I élargi incluant des patients adultes et pédiatriques atteints d’un cancer du cerveau
Fabrication du vaccin et mode d’administration
- Cette stratégie consiste à fabriquer un vaccin personnalisé à partir de l’ARN provenant des propres cellules tumorales du patient
- L’ARN est extrait de la tumeur retirée chirurgicalement, l’ARNm est amplifié, puis encapsulé dans une formulation de nanoparticules lipidiques biocompatibles
- Une fois réinjectée dans la circulation sanguine, cette formulation vise à faire reconnaître les matériaux dérivés de la tumeur comme un virus dangereux afin de déclencher une réponse immunitaire
- Le vecteur utilise un engineered complex lipid particle pour former des multi-lamellar lipid particle aggregates(LPA)
- Les LPA agissent à la fois comme vaccin et comme immunomodulateur
- Il ne s’agit pas d’une particule unique, mais d’une structure injectée sous forme de grappes de particules imbriquées les unes dans les autres, à la manière d’un oignon
- Les chercheurs estiment que ces grappes envoient au système immunitaire un signal d’alerte plus puissant qu’une particule unique
Un microenvironnement tumoral modifié en 24 à 48 heures
- Le vaccin administré par voie intraveineuse induit une réponse rapide du système immunitaire, déclenchant une réaction de rejet contre la tumeur
- Une transformation de la tumeur d’un état « cold » à un état « hot » a été observée en moins de 48 heures
- L’état « cold » désigne une situation avec peu de cellules immunitaires et une réponse immunitaire inhibée
- L’état « hot » correspond à une réponse immunitaire active
- Le RNA-LPA a induit chez les patients atteints de glioblastome une libération rapide de cytokines/chimiokines, une activation et un recrutement immunitaires, une pseudoprogression confirmée histologiquement, ainsi qu’une réponse immunitaire spécifique au gliome
- Les chercheurs estiment que le RNA-LPA reprogramme le microenvironnement tumoral (TME) en moins de 24 heures, permettant à des cellules T activées d’exercer leurs fonctions effectrices
Une recherche translationnelle de la souris au chien puis à l’humain
- Ces résultats sont l’aboutissement de 7 années de recherche translationnelle, commencée sur des modèles murins avant de se poursuivre chez le chien puis en clinique humaine
- L’étude canine a porté sur 10 chiens de compagnie atteints spontanément d’un cancer du cerveau en phase terminale et sans autre option thérapeutique
- Leurs propriétaires ont autorisé le recours à ce nouveau traitement vaccinal
- Les chiens développent spontanément des tumeurs cérébrales avec une certaine fréquence et servent de modèle naturel pour les gliomes malins
- Le gliome chez le chien est généralement considéré comme une maladie terminale
- Dans l’étude canine, le RNA-LPA a transformé le TME en état « hot » en quelques jours après une injection unique et a prolongé la survie
- La survie médiane chez les chiens traités a été de 139 jours, contre une survie médiane habituelle de 30 à 60 jours pour cette maladie
Premières réponses immunitaires observées en clinique humaine
- Après l’étude canine, l’équipe est passée à un petit essai approuvé par la FDA portant sur 4 patients atteints de primary MGMT unmethylated glioblastoma
- Cette étude vise avant tout à vérifier la sécurité et la faisabilité avant un essai de plus grande ampleur
- Dans la première étude humaine d’escalade accélérée de dose, le RNA-LPA a induit chez n=3 patients une libération rapide de cytokines/chimiokines, une activation et un recrutement immunitaires, ainsi qu’une expansion de l’immunité des cellules T
- Chez le premier participant de la Phase I élargie, une réponse immunitaire significative a été observée après le quatrième vaccin, avec également une pseudoprogression confirmée histologiquement
- Ces résultats soutiennent l’idée que le RNA-LPA peut agir comme immunomodulateur à la fois en périphérie et au sein de la tumeur, tout en induisant une immunité spécifique à l’antigène contre des antigènes associés au gliome
Contexte de la maladie et traitements actuels
- Le glioblastome est le type de tumeur cérébrale le plus agressif et le plus létal, avec une survie médiane d’environ 15 mois
- Le traitement standard actuel repose sur une combinaison de chirurgie, de radiothérapie et, dans certains cas, de chimiothérapie
- Depuis la pandémie de COVID, les vaccins et traitements à ARNm ont suscité beaucoup d’attention, mais cette approche met en avant la nouveauté et l’originalité de son mode d’administration de l’ARNm
- L’observation clé est l’apparition de réponses similaires et robustes chez la souris, chez des chiens de compagnie atteints de cancers spontanés et chez des patients humains atteints de cancer du cerveau
Limites restantes et prochaines étapes cliniques
- Il est encore beaucoup trop tôt pour évaluer l’efficacité clinique du vaccin
- Les conditions permettant de mobiliser le système immunitaire tout en réduisant les effets indésirables potentiels ne sont pas encore établies
- Il reste à déterminer si le RNA-LPA doit être administré en traitement néoadjuvant avant la chirurgie ou en traitement adjuvant après la chirurgie
- Il faut aussi décider si l’intervalle entre les perfusions de rappel doit être hebdomadaire, toutes les deux semaines ou mensuel
- Le nombre total d’injections et la combinaison avec les traitements standards comme la chimioradiothérapie ne sont pas encore fixés
- La prochaine étape est un essai de Phase I élargi destiné à valider ces premiers résultats
- Il inclura jusqu’à 24 patients adultes et pédiatriques
- Une fois la dose sûre et optimale confirmée, environ 25 enfants devraient participer à la Phase II
- Dans ce nouvel essai, l’équipe prévoit de collaborer avec le Pediatric Neuro-Oncology Consortium pour acheminer l’immunothérapie vers des hôpitaux pédiatriques dans tout le pays
- L’UF recevra la tumeur de chaque patient pour fabriquer un vaccin personnalisé
- Le vaccin produit sera ensuite renvoyé à l’équipe soignante du patient
Un potentiel de plateforme
- Cette approche vise à reprogrammer l’immunité innée tout en induisant simultanément une réponse immunitaire adaptative
- Surmonter l’immunosuppression induite par la tumeur et la tolérance systémique est considéré comme une condition essentielle au succès à long terme des traitements par immunité adaptative dans de nombreuses tumeurs immunologiquement « cold »
- Sayour estime que cette technologie pourrait agir en synergie avec d’autres immunothérapies et ouvrir la voie à des approches combinées en immunothérapie
1 commentaires
Avis sur Hacker News
Richard Scolyer serait le premier patient à avoir reçu un vaccin contre le glioblastome, et il est toujours en vie au bout de 10 mois
Il n’est pas certain qu’il soit basé sur l’ARNm, mais le protocole consiste à administrer le vaccin, puis à retirer la tumeur par chirurgie, puis à administrer des doses supplémentaires pour prévenir les récidives ; il en est à 8 injections sur les 10 prévues et n’a pas encore rechuté
https://www.facebook.com/ProfRScolyer
https://en.wikipedia.org/wiki/Richard_Scolyer#Cancer_diagnos...
Je ne suis pas médecin, mais je crois savoir que le GBM équivaut pratiquement à une condamnation à mort ; s’il y a des progrès de ce côté-là, ce serait énorme
Cela ressemble davantage à un traitement qu’à un vaccin préventif
C’est probablement pour soutenir le processus de traitement
L’ARNm et les vaccins anticancer personnalisés montrent un grand potentiel dans plusieurs cancers : https://jakeseliger.com/2024/04/12/moderna-mrna-4157-v90-new...
Le GBM est un cancer particulièrement terrible, et parmi les rares autres candidats thérapeutiques en essai clinique que je connaisse, il y a DCVax : https://www.uclahealth.org/news/article/fda-approval-brain-c...
Pour des maladies pratiquement mortelles comme le GBM, la lenteur de la procédure d’approbation de la FDA est un obstacle majeur
On ne peut pas simplement sauter toute la vérification de la sécurité
Le NCPDP, qui gère les transactions de paiement entre pharmacies et assureurs, va adopter dans les prochaines années une nouvelle norme appelée F6 ; l’un des grands changements est que, contrairement à la norme actuelle, elle permettra de traiter en une seule transaction des médicaments coûtant plus d’un million de dollars
https://www.cms.gov/files/document/fact-sheet-11-2022.pdf
Cela semble fonctionner
J’ai toujours eu l’intuition que la vraie voie pour contrôler le cancer ne passerait pas par une approche unique, car le cancer mute beaucoup trop
L’explication selon laquelle on injecte un « amas de particules enveloppées les unes dans les autres comme un oignon » pour réveiller le système immunitaire bien plus fortement qu’avec une particule unique est intéressante
Dans les essais menés chez le chien, le vaccin aurait reprogrammé en quelques jours le microenvironnement tumoral (TME), permettant à des cellules immunitaires activées de combattre la tumeur
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00398-2
Quand le COVID est arrivé, l’un des rares effets positifs a été que beaucoup de gens se sont lancés dans la recherche interdisciplinaire
Les vaccins à ARNm étaient en développement depuis longtemps avant le COVID, mais je me demande si, sans le COVID, ce type de recherche thérapeutique aurait pris beaucoup plus de temps
Je me demande aussi quels autres effets secondaires positifs la recherche sur le COVID a pu avoir
J’ai trouvé intéressant le passage montrant à quel point les travaux antérieurs à la pandémie avaient été essentiels pour préparer les outils nécessaires
La protéine Spike non modifiée se repliait dans une autre structure, si bien qu’utilisée comme vaccin, elle aurait produit une immunité contre une Spike repliée plutôt que contre les pointes saillantes réelles de SARS-CoV-2 ; en 2017, on a découvert que la substitution de deux prolines stabilisait les protéines S de SARS-CoV-1 et de MERS dans leur conformation de préfusion, et cette découverte a joué un rôle majeur dans la conception des vaccins contre le COVID
Elles pourraient devenir des exemples de cancers assimilés à une « condamnation à mort » que l’on parvient à arrêter, et dans ce contexte, le rapport bénéfice-risque de l’ARNm est tout à fait défendable
Ce que le COVID a démontré, ce n’est pas l’absence de risque, mais le fait que le risque existe réellement : https://www.health.gov.au/our-work/covid-19-vaccines/advice-...
Les produits biologiques comme les vaccins sont délicats ; pour des patients bien informés qui n’ont presque pas d’autres options, je pense donc que la FDA devrait assouplir les restrictions d’usage et imposer les études de long terme nécessaires à cette classe de traitements
Si l’on prolonge la vie de patients qui seraient autrement morts tout en identifiant des risques secondaires ou tertiaires, cela profitera à tout le monde sur le long terme
Entre les camps pro- et antivaccins, il est devenu presque impossible d’avoir une conversation rationnelle sur ce sujet, et un thème de plus s’est retrouvé polarisé à l’extrême
La recherche clinique coûte cher, et elle est difficile à faire avancer quand il faut mendier des financements pour une plateforme qui n’a pas encore fait ses preuves
Le directeur de recherche de mon conjoint est mort il y a quelques années d’un glioblastome, et cela a complètement bouleversé sa trajectoire professionnelle, stoppé toutes ses recherches, et plongé sa famille dans un immense chagrin et de grandes difficultés.
J’ai du mal à imaginer à quel point ma vie aurait été différente si ce traitement avait été disponible à l’époque.
J’ai du mal à imaginer à quel point ma vie aurait été différente si ce traitement avait été disponible.
Plus je vois ce genre de traitements personnalisés pour les patients, plus le système de santé américain m’inquiète.
Ces traitements seront coûteux et, à long terme, on pourrait aboutir à une société où les gens qui ont de l’argent ne développeront pas de cancer, ou du moins des cancers moins mortels, tandis que les autres n’auront pas cette chance.
Cela reviendrait à transformer le cancer en problème de pauvreté.
Je ne dis pas qu’il ne faut pas poursuivre ces avancées, mais qu’il faut réfléchir à la manière de modifier le système pour que tous les membres de la société aient un accès égal à la médecine.
Aux États-Unis, les habitants des comtés à revenu faible ou intermédiaire sont plus susceptibles de mourir d’un cancer que ceux des comtés à revenu élevé, et huit facteurs — dont le manque d’accès à des soins cliniques de qualité, l’insécurité alimentaire, le tabagisme et l’obésité — expliqueraient plus de 80 % du lien entre pauvreté au niveau du comté et écarts de mortalité par cancer.
En 2014, le taux moyen de mortalité par cancer était de 230 pour 100 000 habitants dans les comtés à faible revenu, de 205 dans les comtés à revenu intermédiaire et de 186 dans les comtés à revenu élevé.
https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2018...
Certains soins sont très intensifs en main-d’œuvre et coûteux, donc difficiles à étendre à tout le monde ; avec le temps, leur coût peut toutefois devenir plus supportable.
Le seul moyen de créer des soins égaux est de supprimer les soins haut de gamme.
Même des gens en Afrique sans électricité stable ont désormais dans leur poche des appareils magiques dignes de Star Trek, et on peut trouver des moyens de rendre la médecine personnalisée très bon marché.
Mais on ne peut pas l’imposer par la loi.
Le GBM est horrible.
Luke Little, qui était vice-président des ventes dans ma première entreprise, faisait partie des personnes avec qui j’aimais passer du temps ; j’avais à peine une vingtaine d’années et lui était dans la quarantaine, mais avec son regard espiègle, il se prêtait volontiers aux plaisanteries de nous autres jeunes employés et nous racontait des histoires sur le monde.
L’entreprise a été rachetée et nous avons fait une belle sortie en juillet ; quelques mois plus tard, il a eu une crise d’épilepsie en conduisant la Cobra qu’il avait achetée pour fêter ça, puis son état s’est rapidement dégradé et il est décédé en quelques années.
Il avait aussi un jeune fils.
Le fait que la survie médiane des chiens patients ait été de 139 jours est certes meilleur que les 30 à 60 jours habituels chez les chiens atteints de la même maladie, mais cela pourrait seulement prolonger la survie globale, sans aller jusqu’à guérir le GBM.
Si l’effet est linéaire, cela représenterait 19 mois de survie supplémentaires chez l’humain ; face à une condamnation à mort comme le GBM, un an et demi de plus est énorme.
L’article disait aussi qu’il était encore trop tôt pour juger de l’efficacité, et de nombreux facteurs sans rapport avec le GBM ont pu réduire l’espérance de vie des chiens.
En optimisant la dose, le moment d’administration, etc., et en l’appliquant plus tôt, l’efficacité pourrait s’améliorer fortement.
Non seulement ils attaquent la maladie ensemble, mais ils peuvent parfois rendre les lésions plus sensibles à d’autres traitements.
Les chiens n’ont pas reçu le traitement standard humain, donc on ne sait pas encore ce que donnerait une combinaison chirurgie-radiothérapie-immunothérapie-chimiothérapie.
Certains traitements ne produisent une réponse que pendant quelques mois, mais en en enchaînant plusieurs, on peut gagner un an.
Je me demande s’il existe de bons livres pour aider le grand public à comprendre le cancer
Idéalement, un livre qui aide à comprendre ce qu’est exactement le cancer, quelles sont ses variantes, et les stratégies potentielles pour vaincre cette maladie
Il offre un bon panorama de l’histoire de la chirurgie curative et de la chimiothérapie, ainsi que de l’émergence des traitements modernes jusqu’en 2010
https://en.wikipedia.org/wiki/The_Breakthrough:_Immunotherap...
Mon oncle est décédé d’un glioblastome, et peu après avoir lu ce livre, on m’a aussi diagnostiqué un cancer, mais j’ai reçu un traitement classique et, hopefully, je suis guéri
Les immunothérapies comme les vaccins à ARNm semblent être le meilleur espoir de trouver des traitements fiables et durables pour de nombreux cancers
Il est triste que, pour beaucoup d’êtres chers, les traitements arrivent trop tard
https://www.youtube.com/watch?v=zFhYJRqz_xk
https://www.youtube.com/watch?v=uoJwt9l-XhQ
Ce n’est pas un livre consacré au cancer en soi, mais Immune, de Philipp Dettmer, le fondateur de Kurzgesagt, contient aussi un chapitre sur les relations entre le cancer et le système immunitaire, très pertinent pour ces nouvelles immunothérapies
On peut y consulter non seulement les résumés, mais aussi les liens de référence
Ce type d’injection de thérapie génique semble avoir des applications bien plus adaptées, justement parce que sa cible est très étroite
Face à un virus qui mute, on se retrouve dans une course permanente pour le rattraper, mais ici cela paraît beaucoup plus réaliste
Je me demande s’il existe une alternative aux vecteurs à base de lipides, qui offrirait un système d’administration plus fiable et plus prévisible