Acétaminophène contre ibuprofène

• l’ibuprofène est un AINS qui réduit l’inflammation et la douleur en inhibant les enzymes COX, tandis que l’acétaminophène a un mécanisme d’action exact qui n’est pas entièrement établi, avec un effet antalgique principalement situé dans le système nerveux central
• Les différences de sécurité sont également nettes : pour l’ibuprofène, les principaux risques concernent le tube digestif, le système cardiovasculaire et les reins, alors que l’acétaminophène présente peu de risques de ce type en temps normal mais voit sa toxicité hépatique augmenter brutalement en cas de surdosage
• Une partie de l’acétaminophène est transformée en NAPQI ; si une forte dose est prise d’un coup et épuise le glutathion, cela peut entraîner des lésions cellulaires puis une insuffisance hépatique fulminante, d’où l’importance de respecter la dose recommandée et d’obtenir rapidement des soins hospitaliers
• En cas de maladie du foie, l’équilibre des risques penche davantage en faveur de l’acétaminophène ; en présence d’une atteinte hépatique modérée, on recommande généralement d’éviter l’ibuprofène et d’utiliser l’acétaminophène à faible dose, avec une dose maximale abaissée à 2 g/jour
• Dans l’ensemble, la comparaison suggère que l’acétaminophène est probablement plus sûr tant qu’on évite le surdosage, mais le risque lié à l’ibuprofène pris occasionnellement selon les instructions par une personne en bonne santé reste très faible, et il peut sembler plus efficace selon le type de douleur

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Mode d’action

• Comment agit l’ibuprofène

  • l’ibuprofène inhibe la production des enzymes COX dans l’organisme, ce qui réduit ensuite la formation de molécules de signalisation impliquées dans l’inflammation, diminuant ainsi l’inflammation physique et la douleur
  • Ce mécanisme d’action est commun à de nombreux antalgiques en vente libre, raison pour laquelle la plupart sont classés parmi les AINS
    • Cela inclut l’ibuprofène, l’aspirine, le naproxène (Aleve) et plusieurs médicaments apparentés
    • l’acétaminophène n’en fait pas partie

• Comment agit l’acétaminophène

  • Le mode d’action exact de l’acétaminophène n’est pas connu
  • Il inhibe certaines enzymes COX comme l’ibuprofène, mais son effet sur l’inflammation ou les molécules de signalisation est très faible, ce qui rend incertain le lien entre cela et son action antalgique
  • Dans le cerveau, l’acétaminophène est métabolisé en une substance appelée AM404, qui semble activer les cannabinoid receptors et augmenter la signalisation endocannabinoïde, réduisant ainsi l’expérience subjective de la douleur
  • AM404 active aussi le capsaicin receptor, et la possibilité que l’acétaminophène interagisse avec la sérotonine ou le monoxyde d’azote est également mentionnée, mais la manière dont tous ces éléments se combinent pour produire un effet antalgique reste un mystère scientifique

Risques de l’ibuprofène

• l’ibuprofène inhibe les enzymes COX dans tout l’organisme, avec des effets qui s’étendent largement à l’estomac, au cœur et aux reins

• Effets digestifs

  • l’ibuprofène réduit la production du mucus gastrique, qui protège la paroi de l’estomac contre le suc gastrique très acide
  • Cette diminution du mucus peut entraîner des troubles gastro-intestinaux ou des ulcères

• Effets cardiaques

  • Dans le cœur, l’inhibition des enzymes COX réduit à la fois les substances qui empêchent la coagulation et celles qui la favorisent
  • Globalement, l’équilibre penche vers une augmentation des caillots sanguins, ce qui est statistiquement associé à une hausse du risque d’infarctus
  • Chez une personne en bonne santé qui en prend occasionnellement à faible dose, le risque d’infarctus est probablement proche de zéro, mais chez une personne ayant déjà des problèmes cardiaques, quelques jours de prise régulière à dose moyenne ou élevée peuvent déjà devenir une source de préoccupation sérieuse

• Effets rénaux

  • En cas de stress, de froid, de déshydratation ou de prise de stimulants, l’organisme contracte les vaisseaux sanguins, ce qui réduit aussi le flux sanguin vers les reins
  • Les reins essaient de compenser en émettant localement des molécules de signalisation qui redilatent les vaisseaux, mais l’ibuprofène inhibe les enzymes COX qui produisent ces signaux
  • En temps normal, cela peut ne pas poser de gros problème, mais si les vaisseaux sont déjà contractés, les reins perdent alors leur moyen de maintenir leur perfusion et risquent de ne pas recevoir autant de sang qu’il leur en faut

• Autres effets indésirables

  • Plus rarement, des effets indésirables sont possibles, notamment allergies, réactions respiratoires chez les personnes asthmatiques, méningite induite par un médicament ou inhibition de l’ovulation
  • Des doses très élevées peuvent aussi nuire au foie, mais les préoccupations principales restent centrées sur le tube digestif, le cœur et les reins

Risques de l’acétaminophène

• l’acétaminophène a un faible effet inhibiteur des COX en dehors du système nerveux central, ce qui l’amène à n’avoir presque aucun impact sur le mucus gastrique, les caillots sanguins ou la circulation
• Pour cette raison, la plupart des grands risques de l’ibuprofène — digestifs, cardiovasculaires et rénaux — sont quasiment absents

• Toxicité hépatique en cas de surdosage

  • En prendre trop d’un seul coup peut facilement entraîner une issue fatale
  • Lors du métabolisme hépatique, la majeure partie est dégradée en substances inoffensives, mais une fraction de 5 à 15 % est convertie par le P450 system en un composé extrêmement toxique appelé NAPQI
  • En temps normal, les cellules du foie libèrent du glutathion, qui se lie au NAPQI et le neutralise

• Pourquoi le risque augmente brutalement

  • Lorsqu’une dose excessive est prise d’un coup, les voies inoffensives sont saturées, mais le P450 system ne l’est pas
  • En conséquence, non seulement la quantité d’acétaminophène augmente, mais une proportion plus importante est convertie en NAPQI
  • Ensuite, si le glutathion des cellules hépatiques est épuisé, le NAPQI s’accumule et se lie aux protéines des cellules du foie, en particulier à celles liées aux mitochondries, provoquant une dysfonction ou une mort cellulaire programmée
  • Cela peut finalement conduire à une insuffisance hépatique fulminante

• Réponse à apporter

  • Il ne faut jamais dépasser la dose recommandée
  • En cas de surdosage, il faut se rendre immédiatement à l’hôpital, où l’on administre du NAC pour reconstituer le glutathion et neutraliser le NAPQI
  • Si l’arrivée à l’hôpital se fait dans les quelques heures, le pronostic est généralement présenté comme favorable

• Autres effets indésirables

  • D’autres effets indésirables, comme des troubles cutanés ou sanguins, sont aussi possibles, mais ils sont tous décrits comme très rares

En cas de maladie du foie

• Contrairement à l’intuition, en cas de maladie du foie, l’équilibre des risques se déplace en faveur de l’acétaminophène
• Dans les maladies hépatiques, le sang circule moins bien vers le foie et s’accumule dans l’abdomen ; pour compenser, l’organisme contracte les vaisseaux dans d’autres zones
• Cette contraction se produit aussi autour des reins, qui utilisent alors à nouveau des molécules de signalisation pour redilater les vaisseaux
• l’ibuprofène bloque ces signaux ; chez une personne atteinte d’une maladie du foie, sa prise augmente donc le risque d’une insuffisance de perfusion rénale, de manière comparable à ce qui se produit lors d’une déshydratation
• En revanche, les patients atteints d’une atteinte hépatique modérée peuvent généralement métaboliser sans problème l’acétaminophène si la dose est plus faible ; c’est pourquoi les médecins recommandent en général d’éviter l’ibuprofène et de privilégier l’acétaminophène
  • La dose maximale indiquée est de 2 g/jour au lieu des 4 g/jour habituels

Autres situations

• Les risques des deux médicaments découlent tous deux du fonctionnement physiologique complexe du corps
• Il est indiqué qu’un tableau devait résumer des situations courantes, mais le texte ne contient pas les entrées concrètes de ce tableau
• Il est conclu qu’il est difficile de trouver des cas où l’ibuprofène est plus sûr que l’acétaminophène

• Exceptions potentielles mentionnées

  • En cas de gueule de bois, il est suggéré que l’ibuprofène pourrait être plus sûr, mais comme la déshydratation est fréquente dans cette situation et augmente le risque de lésions rénales, il faut faire preuve d’une grande prudence
  • Les autres cas mentionnés sont essentiellement la prise de certains antiépileptiques ou de traitements antituberculeux, ou encore l’existence d’un déficit enzymatique particulier appelé G6PDD

Étiquette du médicament

• Il est précisé que la FDA américaine élabore les étiquettes « drug facts » pour les médicaments en vente libre
• Lorsqu’on place côte à côte les étiquettes de l’ibuprofène et de l’acétaminophène, des informations qui pouvaient autrefois sembler être un assemblage de formules juridiques arbitraires apparaissent en réalité comme des consignes de sécurité très bien structurées

• Point de vue sur la conception de l’étiquette

  • La rédaction d’une étiquette de sécurité est décrite comme un travail qui doit synthétiser un paysage scientifique immense et ambigu
  • Il est posé comme hypothèse que les lecteurs ont peu de connaissances scientifiques, qu’ils peuvent souffrir au moment de la lecture, et qu’une mauvaise prise peut potentiellement les tuer
  • Dans ces conditions, il est présenté comme rationnel de donner la priorité aux avertissements sur les situations qui peuvent réellement tuer des gens, puis de renvoyer au médecin pour les autres cas nécessitant des arbitrages scientifiques complexes

• Évaluation de l’étiquette

  • De ce point de vue, l’étiquette drug facts n’est pas un ensemble d’informations aléatoires, mais le résultat d’une compression d’une montagne d’études destinée à sauver des vies
  • Chaque formulation est considérée comme une synthèse prudente et optimisée d’un ensemble d’études accumulées

Éléments liés à la FDA

• Comme exemple des procédures de la FDA, le document du Federal Register de 2002 sur la mise à jour de l’étiquette de sécurité de l’ibuprofène et sa classification Generally Recognized as Safe est mentionné
• Ce document dépasse les 21 000 mots et est présenté comme un bon résumé de l’ensemble de la littérature médicale sur l’ibuprofène

• Résumé d’une étude citée sur l’ibuprofène

  • Dans l’essai randomisé en double aveugle de 4 semaines de Bradley et al., 184 patients atteints d’arthrose ont été comparés entre ibuprofène 1 200 mg/jour à la dose OTC maximale autorisée pour 62 patients, dose sur prescription de 2 400 mg/jour pour 61 patients, et acétaminophène 4 000 mg/jour pour 59 patients
  • Aucune différence significative n’a été observée dans le nombre total d’effets indésirables rapportés, mais une tendance à davantage d’effets gastro-intestinaux légers — nausées et dyspepsie — a été constatée à mesure que la dose d’ibuprofène augmentait
    • à 1 200 mg/jour : 7/62 patients, 11,3 %
    • à 2 400 mg/jour : 14/61 patients, 23 %
  • Deux sujets du groupe ibuprofène 2 400 mg/jour ont également été signalés comme positifs au sang occulte

• Autres cas dans les documents de la FDA

  • Il est aussi question d’une proposition de la National Kidney Foundation visant à ajouter des avertissements supplémentaires sur le risque rénal
  • La FDA a reconnu la validité de cette proposition tout en recommandant une version plus courte, et il est précisé que cette formulation figure aujourd’hui sur les emballages d’ibuprofène vendus dans le commerce
  • Ce niveau de qualité est présenté non comme une exception mais comme quelque chose de typique de l’ensemble, et la proposition réglementaire de 2019 sur les sunscreens est mentionnée comme étant d’un niveau comparable

Pourquoi les sources officielles ne parlent pas de comparaison directe

• Trois prémisses sont posées ensemble

  • l’acétaminophène est globalement plus sûr que l’ibuprofène

    • La FDA et d’autres institutions faisant autorité ne l’affirment pas directement
    • La FDA est décrite comme une institution très compétente

• Première raison

  • La mission de la FDA n’est pas de trancher dans quelle situation, entre le médicament A et le médicament B, lequel est plus sûr pour qui
  • Son objectif est de déterminer comment les gens peuvent utiliser chaque médicament en toute sécurité, et ce travail est jugé bien fait

• Deuxième raison

  • Il est avancé que tout le monde a très peur de fournir du medical advice
  • Bien qu’il existe des différences selon les pays, il est indiqué qu’en général les conseils de bien-être sont acceptables, tandis que les conseils personnalisés peuvent créer un risque juridique
  • Il est aussi mentionné que plus une personne est considérée comme crédible, plus ce risque peut être élevé

• Contexte plus large

  • Lorsque des experts donnent au public des conseils sur les médicaments, l’objectif est de le protéger de la complexité du corps humain
  • Mais pour y parvenir, un trade-off est inévitable, et il est résumé que la société a implicitement choisi de reléguer au second plan certains faits jugés moins importants
  • Il n’est pas affirmé catégoriquement que ce choix est mauvais ; la conclusion est plutôt qu’il conduit à un plus grand respect pour la complexité du corps et la difficulté du travail des experts

Notes et mentions supplémentaires

• Il est mentionné que l’acide gastrique humain est plus acide que celui de la plupart des autres animaux, à un niveau comparable à celui d’animaux qui mangent surtout de la viande en décomposition
• Au moins deux AINS, le rofécoxib et le valdécoxib, ont été retirés du marché en raison d’une augmentation du risque d’infarctus, et il est précisé que, pour la même raison, les États-Unis ont refusé d’approuver l’étoricoxib
• Il est dit que les nephrologists détestent beaucoup l’ibuprofène, et la question est posée de savoir si le risque de lésions rénales silencieuses lorsqu’on en prend en étant déshydraté est suffisamment souligné sur l’étiquette
• Attention nécessaire avec les médicaments combinés contenant de l’acétaminophène
  • Les médicaments contre le rhume, la grippe ou certains antalgiques opioïdes peuvent contenir de l’acétaminophène
  • Il y est inclus parce qu’il est mieux toléré que les AINS, mais il est facile pour les patients de ne pas s’en rendre compte
• Le NAC est présenté comme un complément alimentaire que tout le monde peut acheter, mais comme il est très peu réglementé, sa teneur réelle est jugée difficile à considérer comme fiable
  • Il ne faut pas tenter d’autotraiter un surdosage d’acétaminophène ; il faut aller à l’hôpital
• L’idée d’un comprimé combinant acétaminophène et NAC est également évoquée
  • Les effets indésirables possibles du NAC lui-même et l’absence de discussion formelle sont aussi mentionnés
  • Un éditorial de 2010 et une expérience sur des rats de Nakhaee et al. en 2021 sont cités, avec un résultat suggérant qu’administrer du NAC en même temps semblait améliorer l’effet antalgique
• Il est rappelé qu’aux États-Unis, on estime à environ 500 décès par an les morts liées au surdosage d’acétaminophène
  • Les AINS sont plus difficiles à quantifier directement, car ils ne tuent pas toujours directement mais augmentent le risque de décès par plusieurs voies ; on évoque toutefois 5 000 à 16 500 décès par an dus aux complications gastro-intestinales, ainsi qu’un ordre de grandeur comparable pour les infarctus
  • Ces chiffres proviennent de personnes différentes ayant pris des médicaments différents pour des raisons et à des doses différentes, et ne constituent donc pas une bonne méthode de comparaison directe du risque relatif entre médicaments, mais ils montrent clairement que l’ibuprofène comporte lui aussi des risques réels
• Il est évoqué que chez les personnes trop désorganisées pour suivre correctement leur dose d’acétaminophène, l’ibuprofène pourrait être plus sûr
• Deux cas où des sources officielles indiquent clairement que l’acétaminophène est plus sûr que l’ibuprofène sont aussi donnés
  • Pour les femmes enceintes, l’acétaminophène est recommandé alors que l’ibuprofène et les autres AINS ne le sont pas
  • Pour les nourrissons, l’acétaminophène peut être donné alors que l’ibuprofène et les autres AINS ne le peuvent pas
• Il est précisé qu’aujourd’hui de nombreuses étiquettes de médicaments sont produites par les fabricants, mais que la FDA encadre fortement jusqu’au détail du texte et de la typographie
• Il est également mentionné qu’au Royaume-Uni, il semble légal pour des particuliers d’échanger des conseils médicaux tant qu’ils ne se font pas passer pour des médecins agréés