Le premier antalgique non opioïde

• L’approbation par la FDA de Journavx (suzetrigine) de Vertex Pharmaceuticals marque l’arrivée du premier antalgique postopératoire non opioïde
• Journavx agit en inhibant sélectivement le canal sodique NaV1.8, selon un mécanisme qui bloque la transmission même des signaux de douleur dans les nerfs périphériques plutôt que dans le système nerveux central
• Ce médicament est considéré comme une solution innovante susceptible de répondre aux problèmes sociaux liés aux opioïdes, car il n’entraîne pas d’effets indésirables tels que addiction, tolérance ou symptômes de sevrage
• Son développement a nécessité de multiples échecs et des décennies d’investissement en recherche, avec un rôle clé joué par divers criblages moléculaires à haut débit et l’amélioration de la sélectivité
• Journavx n’est pas encore approuvé pour la douleur chronique, mais il s’impose déjà comme une première étape importante vers la réduction de l’usage des opioïdes

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L’histoire des antalgiques opioïdes depuis le XIXe siècle et leurs limites

• L’invention des anesthésiques a révolutionné la médecine au XIXe siècle, mais le soulagement de la douleur postopératoire est longtemps resté dépendant des opioïdes
• Les opioïdes, dérivés de l’opium, se distinguaient par une action antalgique rapide, puissante et large, supérieure à celle d’autres médicaments, mais ils ont aussi entraîné des problèmes d’addiction et de surdose
• Les opioïdes agissent en se liant aux récepteurs opioïdes mu dans le cerveau afin de bloquer les signaux de douleur
• Le corps humain produit lui-même des opioïdes endogènes, comme les endorphines, mais leurs effets sont très brefs et limités
• Les opioïdes ont également un effet euphorisant : en cas de mauvaise utilisation en particulier, ils augmentent la libération de dopamine dans le cerveau et accroissent le risque d’addiction
• En cas d’usage excessif prolongé, une tolérance apparaît, tandis que le système naturel d’opioïdes du corps s’affaiblit, créant un cercle vicieux nécessitant des doses toujours plus élevées

Le début de la régulation des opioïdes

• À la fin du XIXe siècle, la généralisation médicale des opioïdes s’est accélérée avec l’apparition de divers produits (morphine, codéine, héroïne, etc.) et de la seringue
• Aux États-Unis, la prescription massive et l’abus d’opioïdes comme l’héroïne sont devenus un problème de société majeur
• C’est dans ce contexte qu’a été adoptée en 1914 la Harrison Narcotic Act, marquant le début de la régulation des opioïdes

Peripheral Solutions : le nouveau mécanisme de Journavx

• Journavx (suzetrigine), contrairement aux opioïdes classiques, agit dans les nerfs périphériques et non dans le cerveau
• Le médicament bloque en particulier le canal sodique NaV1.8, ce qui inhibe la transmission des signaux dans les nocicepteurs périphériques
• Contrairement aux traitements qui bloquent les signaux de douleur dans le cerveau, il empêche la génération même du signal douloureux, sans effets secondaires centraux ni effet euphorisant
• Comme les canaux NaV1.8 sont quasiment absents du système nerveux central, Journavx n’entraîne ni addiction, ni effets indésirables tels qu’une diminution de la respiration ou du rythme cardiaque

Les difficultés du développement d’antalgiques non opioïdes

• La douleur n’est pas une pathologie à cause unique, mais une voie de signalisation complexe liée à de nombreuses fonctions de l’organisme, comme la pression artérielle, l’immunité ou la respiration
• D’autres tentatives de développement (par exemple les inhibiteurs de TRPV1 ou du nerve growth factor) ont produit, contrairement aux attentes, des effets inverses comme des troubles de la thermorégulation ou une accélération des lésions articulaires
• Puisque la douleur constitue aussi un signal protecteur pour l’organisme, il est en pratique difficile de bloquer sélectivement un seul signal donné

Découverte des canaux NaV et recherches génétiques

• Vertex et d’autres acteurs disposaient déjà d’une solide expérience dans les médicaments ciblant les canaux ioniques, ce qui a permis d’identifier que plusieurs canaux sodiques comme NaV1.7 et NaV1.8 sont liés aux signaux de douleur
• Les patients présentant une anomalie de NaV1.7 souffrent soit de douleurs extrêmes (syndrome de l’« homme en feu »), soit d’insensibilité congénitale à la douleur, démontrant génétiquement le rôle de ce canal dans la douleur
• Toutefois, les médicaments visant à inhiber complètement NaV1.7 ont échoué lors des essais cliniques contre toute attente. Il est apparu que le déficit de ce canal augmentait au contraire la production des antalgiques naturels de l’organisme (enképhalines)

Le rôle de NaV1.8 et l’obtention de la sélectivité

• Les études sur les mutations génétiques ont également confirmé que le canal NaV1.8 constitue une voie importante de transmission des signaux douloureux
• Comme il est présent presque exclusivement dans les nerfs périphériques, il est apparu comme une cible possible sans crainte d’effets secondaires centraux
• Chez la souris, l’absence de NaV1.8 réduit de façon marquée l’activité nerveuse liée à la douleur

Le criblage à haut débit de Vertex et la découverte du médicament

• Grâce à des technologies comme E-VIPR, Vertex pouvait analyser plus de 50 000 composés par jour et a procédé au criblage de millions de molécules pour trouver des candidats agissant sélectivement sur NaV1.8 parmi les neuf principaux canaux sodiques
• Les candidats de troisième génération (VX-150, VX-128, VX-961) ont échoué en clinique, et plusieurs programmes ont été interrompus en raison d’effets indésirables ou de problèmes de tolérance
• Finalement, VX-548 (suzetrigine) a démontré une sélectivité et une efficacité remarquables, avec des essais de phase 2/3 montrant une efficacité contre la douleur aiguë et peu d’effets secondaires
• La FDA lui a accordé des désignations de procédure accélérée, dont Fast Track et Breakthrough Therapy
• En janvier 2025, l’approbation finale de la FDA a permis la commercialisation du premier antalgique aigu non opioïde

Limites et orientations futures

• Journavx n’est pas encore approuvé ni suffisamment validé pour l’indication de douleur chronique
• Son efficacité a surtout été démontrée dans des essais de douleur aiguë postopératoire menés principalement chez des femmes, notamment après chirurgie de l’hallux valgus et abdominoplastie
• Dans le système d’assurance américain, l’étendue de la prise en charge reste incertaine, et le coût est élevé par rapport aux associations opioïde-paracétamol bon marché déjà existantes
• En matière de durée d’effet ou d’efficacité, il ne surpasse pas clairement les associations opioïdes existantes
• Vertex travaille désormais sur des bloqueurs de NaV1.8 de nouvelle génération, plus puissants et plus sélectifs, ainsi que sur des approches combinées avec NaV1.7
• Fruit de 27 ans de R&D, de plusieurs milliards de dollars, de millions de composés et de données issues de milliers de patients, Journavx représente une réalisation emblématique du modèle contemporain de la pharma biotech

Conclusion

• Journavx (suzetrigine) s’impose comme le premier antalgique non opioïde capable de remplacer les effets sociaux délétères liés aux opioïdes
• Malgré ses limites, il pourrait ouvrir la voie à une transformation majeure pour les patients souffrant de douleur et pour l’environnement médical à l’avenir

[GN⁺]

Avis Hacker News

• En général, les gens appellent acetaminophen (paracétamol) et ibuprofen des antidouleurs, mais je veux souligner que ce médicament appartient à une classe complètement différente ; il est étonnant qu’il soit aussi efficace que les opioïdes tout en ayant moins d’effets secondaires. Le fait qu’il s’agisse du premier antidouleur non opioïde utilisable après une opération me semble très important. Après une opération de la hernie, j’avais souffert d’une constipation terrible due aux opioïdes, donc je me dis qu’un médicament comme celui-ci m’aurait vraiment été utile à l’époque.
  • Je suppose que beaucoup de gens sont déroutés par les deux noms, acetaminophen et paracetamol. Moi-même, jusqu’à mes 64 ans, je n’ai pas trouvé de paracétamol aux États-Unis et ça m’avait déconcerté ; je trouve que cette double appellation crée un inconfort mineur mais accumulé non négligeable.
  • Je me demande s’il est exact de parler du premier antidouleur non opioïde utilisable après une opération. Dans plusieurs pays, le Metamizole est déjà utilisé en première intention pour la douleur postopératoire. Cela dit, le Metamizole a comme effet secondaire, très rare, l’agranulocytose, et comme le risque varie selon l’origine ethnique ou des caractéristiques génétiques, il est interdit dans certains pays et en vente libre dans d’autres.
  • À cause d’un calcul rénal, je me suis cassé une dent. Les calculs rénaux ont été l’expérience la plus douloureuse de toute ma vie, et on m’a prescrit des antidouleurs opioïdes qui m’ont causé une forte constipation. Pour la soulager, j’ai mangé des pruneaux dénoyautés, mais l’un d’eux contenait encore un noyau ; en le mâchant, j’ai abîmé une dent fragile, qui a finalement dû être remplacée par un implant.
  • Après la pose de l’implant, on m’a prescrit un antidouleur AINS appelé Ketorolac, et il a été bien plus efficace que les petits comprimés de morphine que je reçois récemment. Le Ketorolac sollicite un peu les reins, mais il est moins agressif pour l’estomac. En revanche, il est dangereux : en cas de mauvaise dose ou chez des personnes qui le métabolisent mal, il peut provoquer des effets secondaires mortels comme une insuffisance rénale ou une hémorragie gastrique. Je ne pense pas que ce nouvel antidouleur sera plus efficace que le Ketorolac, mais il pourrait au moins être moins risqué.
  • Présentation d’un article intéressant expliquant qu’on a récemment élucidé le mécanisme par lequel le principal métabolite de l’acetaminophen agit sur les canaux sodiques article lié
• Le titre de l’article parle de « premier antidouleur non opioïde », mais en réalité quelque chose comme « premier antidouleur nociceptif non opioïde » me semblerait plus exact. La douleur nociceptive désigne la douleur provenant d’une véritable lésion tissulaire, et elle est différente de la douleur neurologique (maux de tête, inflammation, etc.). Référence : glossaire de l’Association internationale pour l’étude de la douleur
  • En tant que personne ayant reçu une formation en neurosciences, cette explication terminologique ne correspond pas à ma compréhension. L’inflammation est aussi une douleur nociceptive, et les AINS réduisent la douleur précisément en atténuant l’inflammation. La plupart des lésions tissulaires s’accompagnent d’inflammation. En revanche, la douleur neuropathique provient d’une atteinte du nerf lui-même, et les AINS sont totalement inefficaces dans ce cas-là — ceux qui ont souffert de sciatique le savent bien.
  • Je me demande si cette explication terminologique est censée figurer en sous-titre sous le titre.
  • Ces termes sont corrects dans un article scientifique, mais le grand public ne s’y reconnaîtra probablement pas beaucoup, et je crains qu’un titre trop difficile ne fasse au contraire baisser l’intérêt. Dans les médias ou sur les réseaux sociaux, tout le monde a déjà entendu parler des opioïdes.
• Je pense que le corps médical devrait prendre beaucoup plus au sérieux le fait que la tolérance à la douleur varie d’une personne à l’autre. Ma femme, ma fille et moi supportons très bien la douleur, au point d’avoir parfois refusé une anesthésie pendant des soins. Je n’ai jamais pris une seule fois d’opioïdes après une opération, et c’était pareil pour l’extraction des dents de sagesse. En revanche, un autre de mes enfants supporte très mal la douleur et devient anxieux rien qu’au moment de changer de boucles d’oreilles. Mon point de vue et celui de ma fille sur la nécessité de l’anesthésie sont totalement différents : en dehors du contrôle laissé au patient, j’en vois mal l’utilité, alors que mon enfant peut aller jusqu’à la panique à cause de la douleur. Pourtant, je n’ai jamais vu un anesthésiste demander : « Vous tolérez plutôt bien la douleur ou pas ? »
  • Je me souviens qu’au cours de ma vie, même percer un bouton d’acné me faisait horriblement mal, et comme personne ne me l’avait dit, ça m’avait choqué. Je me demande s’il existe une corrélation entre tolérance à la douleur et anxiété.
  • Je vous recommande de lire quelques livres sur la parentalité.
  • Je doute de l’explication selon laquelle une forte tolérance à la douleur serait innée et que votre fille aurait simplement perdu à la loterie génétique.
• À propos du tanezumab, un inhibiteur du nerve growth factor, il soulageait la douleur, mais chez des patients souffrant d’arthrite, le fait de ne plus sentir la douleur a conduit à une aggravation plus rapide de l’état des articulations parce qu’ils les sollicitaient davantage. Des essais cliniques à plus faible dose et avec des conditions plus strictes ont ensuite été menés, mais l’approbation de la FDA a été refusée. Je comprends cette partie, mais, honnêtement, ça me laisse un sentiment complexe.
  • Chez les animaux, la douleur est un signal qui permet de reconnaître une atteinte du corps. Si l’on supprime ce signal (la douleur), on en retient la leçon qu’un dommage peut continuer à être infligé.
  • D’un autre côté, la vieille aspirine est non seulement un antidouleur efficace, mais elle a aussi pour effet d’inverser la perte de cartilage dans l’arthrose étude, sans parler de son effet protecteur pour le cœur. Des médicaments alternatifs ont été développés parce qu’elle peut irriter l’estomac, mais ces substituts ont provoqué des effets secondaires graves comme des infarctus et des AVC (rofecoxib, valdecoxib, etc.). Plus tard, la FDA a même annoncé que les « non-aspirin NSAID » augmentent le risque d’infarctus et d’AVC annonce de la FDA. Un jour, comme pour l’erreur d’avoir remplacé le beurre par la margarine, on finira peut-être par réévaluer les tentatives de remplacer l’aspirine.
  • Le fait que la FDA s’immisce dans le consentement médecin-patient (via l’information fournie) ne m’inspire pas des sentiments si complexes que ça. À mes yeux, la souffrance et l’inconfort causés par un excès de prudence relèvent de la responsabilité de la FDA.
  • Je me demande si de futures recherches ne pourraient pas essayer avec des doses encore plus faibles. Bien sûr, j’imagine que les chercheurs y ont déjà largement réfléchi.
• Je ne comprends pas le titre de l’article. Même dans mon propre dossier médical, il existe déjà plusieurs antidouleurs non opioïdes : gabapentin, ibuprofen, etc. L’article compare même ce nouveau médicament à l’ibuprofen. À part le fait qu’il serait « adapté après une opération », je ne vois pas cela comme une révolution ; au contraire, le titre sent un peu le piège à clics. Si c’est simplement une meilleure version du paracetamol, ce serait déjà une innovation très bienvenue, mais le label « première mondiale » est exagéré.
  • Le gabapentin est un anticonvulsivant, et l’ibuprofen ainsi que le paracetamol sont des anti-inflammatoires. Ils ont un effet antidouleur, mais techniquement ce ne sont pas des « antidouleurs », donc le titre de l’article est correct.
  • J’ai trouvé un très bon article du New Yorker qui explique très bien le sujet lien vers l’article
• Il est intéressant que l’auteur de l’article ait choisi un tel titre alors qu’il existe déjà des AINS et du paracetamol (acetaminophen). Je me demandais si j’avais raté quelque chose. (Ajout) Ma question a trouvé sa réponse dans le commentaire d’à côté : les AINS sont des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens.
• Je suis toujours surpris que le kratom (Mitragyna speciosa) soit systématiquement absent de ce genre de discussion. C’est non seulement un puissant antidouleur, mais il aide aussi à soulager le sevrage des opioïdes. Aux États-Unis, il reste encore partiellement autorisé sur le plan légal, tandis que dans plusieurs pays il est de plus en plus interdit ou réglementé en raison de son usage récréatif possible. Il est réputé ne pas provoquer l’euphorie extrême des opioïdes et être moins addictif. Je trouve dommage que, faute d’incitations suffisantes pour l’industrie pharmaceutique, les médicaments d’origine végétale ne soient pas assez étudiés ni exploités.
  • Il est rappelé que le kratom appartient bien à la famille des opioïdes.
• Titre trompeur : il existe déjà depuis longtemps au moins deux types d’antidouleurs non opioïdes Wikipedia sur les analgésiques
  • Je ne pense pas que le titre soit trompeur, mais c’est peut-être une différence culturelle ou linguistique. Dans certains pays, le mot painkiller ne désigne que les antidouleurs « puissants » et n’inclut pas des choses comme l’ibuprofen. Du coup, j’ai immédiatement compris « puissant bloqueur de douleur non opioïde ».
  • C’est peut-être du clickbait, mais comme le sujet est extrêmement universel, il attire forcément beaucoup d’attention. Cela reste distinct d’un clickbait plus négatif du style « ce secret que votre médecin veut vous cacher ».
• Partage d’un article indiquant que les résultats de phase 2 du nouveau médicament mentionné dans l’article n’étaient pas très convaincants article lié. En Europe, on contrôle déjà la douleur postopératoire avec le metamizole, donc je me demande si le nouveau médicament, la suzetrigine, est plus efficace que le metamizole.
• Il faudra sans doute attendre les prescriptions en conditions réelles pour savoir ce qu’il en est. Si vous voulez voir quels effets peut produire un antidouleur « sans addiction », je recommande la série Dopesick.