Le premier antidouleur non opioïde
(worksinprogress.news)- Le soulagement de la douleur postopératoire repose depuis longtemps sur les opioïdes, mais la FDA a approuvé en janvier 2025 Journavx (suzetrigine) de Vertex Pharmaceuticals, ouvrant une alternative
- Les opioïdes inhibent les signaux de la douleur via le mu opioid receptor dans le cerveau, tout en stimulant le circuit de la récompense, ce qui expose certains patients à des risques d’addiction, de tolérance, de sevrage et de dépression respiratoire ou cardiaque
- Journavx bloque de façon sélective le canal sodique NaV1.8 des nocicepteurs périphériques, plutôt que le système nerveux central, interrompant les signaux douloureux avant qu’ils n’atteignent le cerveau
- Avec E-VIPR, Vertex a réalisé plus de 50 000 tests par jour et passé au crible des millions de molécules ; après les échecs de VX-150, VX-128 et VX-961 entre 2018 et 2022, l’entreprise a développé VX-548, devenu suzetrigine
- Le médicament n’est pas encore approuvé pour la douleur chronique et ne s’est pas montré supérieur aux associations opioïde-acétaminophène, mais il constitue une option réaliste pour réduire l’usage des opioïdes
Pourquoi un nouvel antidouleur était nécessaire
- Même après l’apparition de l’anesthésie au XIXe siècle, le soulagement de la douleur postopératoire a longtemps dépendu des opioïdes
- Les opioïdes étaient rapides, puissants et d’action large, mais ils ont aussi laissé pendant des décennies des problèmes d’addiction et de surdose
- En janvier 2025, la FDA a approuvé Journavx (suzetrigine) de Vertex Pharmaceuticals
- Il s’agit du premier antidouleur non opioïde adapté au traitement de la douleur après chirurgie
- Lors des essais cliniques, aucun signe d’abus médicamenteux, de tolérance ou de sevrage lié aux opioïdes n’a été observé
Comment les opioïdes agissent sur la douleur et le circuit de la récompense
- Les opioïdes sont surtout utilisés pour traiter la douleur nociceptive (nociceptive pain), causée par des lésions tissulaires
- Les lésions tissulaires activent les nocicepteurs
- Les nocicepteurs envoient des signaux au cerveau et à la moelle épinière, et le cerveau crée alors une sensation localisée de douleur
- Les opioïdes traditionnels imitent les composés de l’opium dérivés du pavot et agissent sur le mu opioid receptor du système nerveux central, y compris dans le cerveau
- Lorsqu’ils se lient à ce récepteur, les signaux de douleur provenant des nocicepteurs au niveau de la zone lésée sont inhibés
- Même en cas de lésion tissulaire, le cerveau ne produit alors pas la sensation de douleur
- Le corps humain produit aussi des opioïdes naturels, comme les endorphines, mais leur action est plus faible et plus brève que celle des opioïdes sur ordonnance
- Les opioïdes naturels sont rapidement dégradés, restent localisés et sont libérés de manière brève et contrôlée
- Les opioïdes sur ordonnance saturent le cerveau à des doses plus élevées et persistent pendant plusieurs heures
- Les opioïdes ne réduisent pas seulement la douleur : ils peuvent aussi provoquer du plaisir
- Quand le mu opioid receptor du circuit de la récompense est activé, la libération de GABA diminue
- Le GABA inhibe alors moins les neurones producteurs de dopamine, ce qui fait augmenter la dopamine
- Lorsqu’ils sont prescrits correctement, les opioïdes synthétiques ne posent pas de problème majeur à la plupart des patients, mais certains peuvent ressentir une forte hausse de dopamine et une sensation d’euphorie en raison de facteurs génétiques ou d’une administration inadaptée
- Avec un usage chronique, la production d’opioïdes naturels diminue et les récepteurs deviennent moins sensibles
- Le patient développe alors une tolérance, avec besoin de doses plus élevées pour se sentir normal
Comment les opioïdes sont devenus des substances réglementées aux États-Unis
- Au XIXe siècle, la morphine, la codéine et l’héroïne ont été mises au point, et la seringue hypodermique a été inventée
- Au tournant du siècle, 15 % des ordonnances préparées à Boston contenaient des opioïdes
- Ils étaient utilisés pour des symptômes très divers, des douleurs menstruelles jusqu’à la toux chez l’enfant
- On estimait que jusqu’à 300 000 Américains, soit 0,5 % de la population, étaient dépendants à l’opium
- Les lois étatiques interdisant les stupéfiants se sont multipliées, et le monde médical s’est aussi inquiété de la pratique consistant à fournir librement des substances addictives
- En 1914, le Harrison Narcotic Act a été adopté, faisant de l’opium et de ses dérivés les premières substances réglementées aux États-Unis
L’approche périphérique ciblée de Journavx
- Contrairement aux opioïdes, Journavx n’agit pas dans le système nerveux central, mais cible un canal ionique sodique spécifique présent sur les nocicepteurs périphériques
- Les canaux ioniques du sodium, du potassium et du calcium fonctionnent comme de petites portes insérées dans la membrane des neurones
- Quand la porte s’ouvre, les ions entrent et sortent, et le neurone déclenche un potentiel d’action
- Le signal électrique est ensuite transmis à la cellule suivante
- Les nocicepteurs possèdent principalement trois canaux sodiques : NaV1.7, NaV1.8 et NaV1.9
- La suzetrigine bloque sélectivement NaV1.8, empêchant ainsi les nocicepteurs d’envoyer des signaux douloureux au cerveau
- Là où les opioïdes empêchent le cerveau de recevoir les signaux de douleur, Journavx empêche les neurones de les transmettre
- Au lieu de supprimer la douleur de haut en bas, il la réduit de bas en haut
- NaV1.8 est presque absent du système nerveux central, si bien que la suzetrigine n’a pas d’effet significatif sur le cerveau
- Elle ne provoque donc pas l’euphorie induite par les opioïdes
- Elle peut éviter les effets indésirables typiques des opioïdes, comme l’addiction, l’abus, la dépression respiratoire ou la baisse du rythme cardiaque
Pourquoi il était si difficile d’identifier une bonne cible contre la douleur
- La douleur n’est pas une maladie à cause biologique unique et clairement définie, mais un symptôme large issu de voies complexes qui se chevauchent
- De nombreuses voies de la douleur sont liées à des fonctions physiologiques essentielles comme la pression artérielle, la réponse immunitaire ou la respiration
- Il est donc difficile d’isoler une cible qu’on puisse bloquer sans dommages collatéraux
- TRPV1 est un exemple emblématique d’échec
- Aussi appelé récepteur de la capsaïcine, il participe à la douleur ressentie lorsqu’on mange des aliments épicés
- En essai clinique, les inhibiteurs de TRPV1 réduisaient la douleur, mais perturbaient la régulation de la température corporelle
- Chez un participant, une fièvre de 104 °F a persisté pendant plusieurs heures
- tanezumab, un inhibiteur du facteur de croissance nerveuse, a lui aussi révélé des problèmes
- Il réduisait la douleur inflammatoire, comme dans l’arthrose
- Des effets indésirables d’arthrose à progression rapide sont apparus lors des essais de phase III
- Il est possible que les patients aient trop sollicité des articulations moins douloureuses, accélérant ainsi les dommages
- La FDA a finalement refusé l’approbation
- La douleur cause une souffrance excessive, mais c’est aussi un signal d’alerte essentiel du corps ; le développement d’antalgiques doit donc préserver sélectivement cette fonction d’alerte
La découverte des canaux NaV et la déception autour de NaV1.7
- Historiquement, Vertex s’est concentré sur le développement de médicaments ciblant les canaux ioniques
- Les canaux ioniques jouent un rôle majeur dans la signalisation cellulaire
- Les composés qui agissent sur eux peuvent produire des effets physiologiques importants et rapides
- Au début des années 2000, deux chercheurs ont découvert indépendamment le lien entre les canaux sodiques NaV et l’expérience de la douleur
- Stephen Waxman, de la faculté de médecine de Yale, a étudié des patients atteints d’érythermalgie en Alabama, le syndrome dit de « l’homme en feu »
- Ces patients ressentaient une douleur brûlante intense même avec une chaleur légère, comme le fait de porter un pull ou des chaussures
- Waxman a relié ce phénomène à des mutations du gène SCN9A, impliqué dans la production du canal NaV1.7
- Geoff Woods, du St. James’s University Hospital de Leeds, a observé une insensibilité congénitale à la douleur dans une communauté pakistanaise spécifique
- Là encore, le phénomène était lié à des mutations du gène SCN9A
- Ces personnes étant par ailleurs normales, cela constituait une validation particulièrement forte de la cible médicamenteuse
- Pourtant, les inhibiteurs de NaV1.7 ont échoué à soulager la douleur en essai clinique
- Il s’est avéré qu’un déficit congénital en NaV1.7 ne supprime pas directement le signal douloureux, mais augmente la production d’enképhalines, des antidouleurs naturels
- Pour reproduire cet effet par un médicament, il aurait fallu bloquer totalement le canal, ce qui n’était pas réaliste
Le virage vers NaV1.8
- Les chercheurs se sont alors tournés vers un autre canal prometteur : NaV1.8
- En 2015, on a aussi découvert que des patients atteints du syndrome de Brugada, caractérisé par des troubles du rythme cardiaque et un risque de mort subite, portaient eux aussi des mutations du gène codant NaV1.8
- Malgré cela, NaV1.8 est resté une cible prometteuse
- Les travaux de Woods ont apporté une preuve génétique que les variations de NaV1.8 influencent les signaux de douleur
- Des chercheurs de l’University of Alcalá ont confirmé que des souris modifiées pour ne pas exprimer le canal NaV1.8 présentaient presque aucune activité nerveuse spontanée après lésion
- NaV1.8 étant présent presque exclusivement dans le système nerveux périphérique et non dans le cerveau, il offrait la possibilité de limiter les effets indésirables centraux
Le processus de criblage et d’optimisation chez Vertex
- Pour trouver des inhibiteurs de NaV1.8, les chercheurs de Vertex ont utilisé la technologie E-VIPR de Negulescu
- Elle permettait de réaliser plus de 50 000 tests par jour
- Elle servait à identifier des composés capables de bloquer NaV1.8 sans affecter les autres canaux ioniques
- On connaît chez l’humain neuf canaux sodiques voltage-dépendants
- Chaque canal a ses propres caractéristiques de vitesse d’ouverture/fermeture et de sensibilité au voltage
- Un criblage massif était donc essentiel pour trouver un médicament suffisamment sélectif
- Vertex a criblé des millions de composés sur dix ans avant d’identifier une famille de molécules prometteuses
- L’entreprise a ensuite consacré encore dix ans à des dizaines de milliers de criblages pour maximiser l’efficacité et la sélectivité
- Entre 2018 et 2022, le développement de trois générations d’inhibiteurs de NaV1.8 a été interrompu
- Contrairement à NaV1.7, TRPV1 ou aux inhibiteurs du facteur de croissance nerveuse, aucune faille rédhibitoire n’a été mise au jour dans toute la voie NaV1.8, ce qui a permis de poursuivre les recherches
De VX-548 à l’approbation de Journavx
- Le processus itératif de développement a abouti à VX-548, beaucoup plus sélectif et puissant que les candidats précédents
- En 2022, deux études de phase II de preuve de concept ont donné des résultats positifs
- En 2024, les essais de phase III ont confirmé que VX-548 était efficace contre la douleur aiguë avec peu d’effets indésirables
- La FDA a accordé à VX-548, puis à la suzetrigine, les désignations Fast Track et Breakthrough Therapy
- Il s’agit de procédures destinées à accélérer le développement et l’examen d’innovations thérapeutiques importantes
- Le 30 juillet 2024, la FDA a accepté la demande d’autorisation de mise sur le marché de Vertex et l’a classée en revue prioritaire
- Exactement six mois plus tard, le 30 janvier 2025, la FDA a donné son approbation
- La suzetrigine est commercialisée sous la marque Journavx
- Elle devient le premier antidouleur non opioïde destiné au traitement de la douleur aiguë
Limites et place réelle dans la pratique
- Journavx n’est pas une solution miracle
- Il n’a pas encore été testé ni approuvé pour traiter la douleur chronique, qui touche plus de 20 % des Américains
- Entre 85 % et 98 % des participants aux essais cliniques étaient des femmes
- Cette forte proportion de femmes s’explique par les modèles chirurgicaux souvent utilisés dans les essais antalgiques
- Des modèles comme la bunionectomy et l’abdominoplasty, autrement dit le « tummy tuck », sont fréquemment employés
- Ces interventions sont pratiquées de manière écrasante chez les femmes
- Depuis 2022, le No Pain Act, soutenu de façon bipartisane, exige que Medicare et d’autres assurances santé publiques couvrent cette classe de médicaments en chirurgie ambulatoire
- La couverture par les assurances privées reste encore variable
- Sans assurance, une semaine de Journavx coûte environ 230 dollars
- Les associations à faible dose opioïde-acétaminophène coûtent plutôt entre 10 et 20 dollars
- Dans les essais cliniques, Journavx ne s’est pas montré supérieur aux associations opioïde-acétaminophène
- Todd Bertoch, anesthésiste ayant participé aux essais de phase III de la suzetrigine, considère ce médicament non comme un remplacement complet des opioïdes, mais plutôt comme une première étape vers leur usage minimal
- Quand le paracetamol et l’ibuprofen ne suffisent pas, il devient possible de prescrire Journavx comme alternative suivante à la place d’opioïdes faibles à modérés
Les prochaines pistes de développement et l’investissement cumulé
- Les scientifiques de Vertex poursuivent le criblage et le développement itératif pour trouver des bloqueurs de NaV1.8 encore plus puissants et sélectifs
- Une complémentarité avec les inhibiteurs de NaV1.7 est également à l’étude
- Un essai clinique de phase III sur la suzetrigine dans la neuropathie périphérique diabétique est en cours
- Cette indication inclut la douleur chronique
- Journavx est le fruit de 27 ans de travail, de plusieurs milliards de dollars et du criblage de millions de molécules
- Des dizaines de singes et de souris, ainsi que les données de plus de 2 400 patients opérés, ont contribué à son développement
- Le résultat final est un comprimé bleu de 50 mg
1 commentaires
Commentaires sur Hacker News
L’acétaminophène/paracétamol et l’ibuprofène sont aussi couramment appelés « analgésiques », mais ce médicament appartient à une autre classe, et ce qui est étonnant, c’est qu’il pourrait produire un effet antalgique comparable à celui des opioïdes sans certains de leurs effets secondaires.
Le point essentiel est qu’il s’agit du premier antalgique non opioïde utilisable dans des situations comme la période postopératoire.
Après une opération d’une hernie, j’aurais aimé avoir ce genre de médicament, et j’aurais vraiment voulu éviter la constipation provoquée par les opioïdes à ce moment-là.
Ce n’est que cette année, à 64 ans, que je l’ai vraiment compris ; avant, chaque fois que j’allais dans une pharmacie aux États-Unis, je ne comprenais pas pourquoi je ne trouvais pas de paracétamol.
Dans de nombreux pays, le metamizole est utilisé comme traitement de première intention de la douleur postopératoire.
Cela dit, le metamizole peut, très rarement, provoquer une agranulocytose, et on soupçonne que le risque puisse varier selon la composition génétique des populations.
Cela pourrait expliquer pourquoi il est interdit dans certains pays, alors qu’il est disponible sans ordonnance dans d’autres.
L’an dernier, j’ai eu un calcul rénal : c’était de très loin la douleur la plus forte que j’aie jamais ressentie, et les antalgiques opioïdes qu’on m’a donnés m’ont constipé.
Pour régler ça, j’ai mangé des pruneaux dénoyautés, mais l’un d’eux ne l’était pas, et j’ai fini par abîmer une dent.
De toute façon, c’était une dent fragile qui devait être remplacée par un implant.
Le Ketorolac est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS), mais il n’est pas trop dur pour l’estomac ; en revanche, il sollicite pas mal les reins.
Cela dit, c’est un médicament dangereux si l’on ne respecte pas la posologie, ou si l’on a un métabolisme qui l’élimine mal.
Sa marge thérapeutique est tellement étroite qu’il ne faut pas prendre deux comprimés d’un coup, sous peine de risque d’insuffisance rénale, d’hémorragie digestive ou d’effets indésirables potentiellement mortels.
J’ai du mal à croire que le nouvel antalgique lui soit supérieur ; il pourrait être moins dangereux, mais je doute fortement qu’il soit plus efficace.
https://medicalxpress.com/news/2025-06-acetaminophen-discove...
Ici, le titre serait sans doute meilleur avec « premier antalgique non opioïde contre la douleur nociceptive » plutôt que « premier antalgique non opioïde ».
La douleur nociceptive est la douleur due à une lésion tissulaire réelle, et elle est différente des douleurs neuropathiques comme les maux de tête ou l’inflammation.
Dans ces cas-là, on peut prendre des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), qui sont non opioïdes.
https://www.iasp-pain.org/resources/terminology/
La définition a peut-être changé, mais l’inflammation est un exemple de douleur nociceptive, et les AINS soulagent la douleur en réduisant l’inflammation.
La plupart des lésions tissulaires s’accompagnent aussi d’inflammation.
En revanche, la douleur neuropathique est due à une atteinte du nerf lui-même ; comme peut vous le dire quiconque a eu une sciatique ou une autre compression nerveuse, les AINS n’y servent absolument à rien.
À l’inverse, presque tout le monde a probablement déjà entendu le mot opiates au journal du soir ou sur les réseaux sociaux.
Je pense que le monde médical devrait prendre plus au sérieux le fait que chacun a une tolérance à la douleur différente.
Ma femme, ma fille et moi supportons assez bien la douleur.
Par curiosité, j’ai déjà refusé l’anesthésie pour le traitement d’une carie, et j’ai aussi refusé certains antalgiques avant une opération abdominale.
Je n’ai jamais pris d’opioïdes après une opération, y compris après l’extraction de dents de sagesse incluses.
En revanche, mon autre enfant est très sensible : il devient anxieux rien qu’à l’idée de changer de boucle d’oreille.
La manière dont j’utilise l’anesthésie et celle dont mon enfant en a besoin sont complètement différentes.
J’ai du mal à comprendre à quoi sert l’anesthésie, à part empêcher le patient de bouger, mais mon enfant pourrait faire une véritable crise de panique à cause de la douleur.
Pourtant, je n’ai jamais vu un anesthésiste demander : « À quel point supportez-vous bien la douleur ? »
Maintenant, je me demande quelle est la corrélation entre une faible tolérance à la douleur et l’anxiété.
Le cas des inhibiteurs du facteur de croissance nerveuse comme le tanezumab est délicat
Le tanezumab a réduit les douleurs inflammatoires comme celles de l’arthrose, mais les essais de phase 3 ont révélé un effet indésirable malheureux : une arthrose rapidement progressive
Les chercheurs ont supposé que, comme les patients avaient moins mal, ils avaient sursollicité leurs articulations arthrosiques, ce qui aurait accéléré les lésions
Des essais supplémentaires ont ensuite été menés avec des doses plus faibles et des restrictions, mais la FDA a finalement recommandé de ne pas l’approuver
C’est compréhensible, mais en même temps vraiment frustrant
Si l’on supprime la douleur qui sert de signal d’alarme, les lésions continuent
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S03785...
Si l’on ajoute à cela ses effets cardioprotecteurs, c’est encore plus important
Pourtant, sous prétexte qu’il peut être difficile à tolérer sur le plan gastro-intestinal chez certaines personnes, on a développé toutes sortes d’alternatives aux effets indésirables graves, allant même jusqu’à l’infarctus et l’AVC
Des médicaments comme le rofecoxib et le valdecoxib en sont des exemples
Il y a dix ans, la FDA elle-même a publié une mise en garde générale indiquant que « les AINS non aspiriniques augmentent le risque d’infarctus et d’AVC »
https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-d...
Un jour, je pense qu’on regardera les tentatives de remplacer l’aspirine par ces médicaments comme on regarde aujourd’hui le remplacement du beurre par la margarine et des graisses saturées par des graisses trans
Cette agence n’assume aucune responsabilité pour la douleur et la souffrance causées par son excès de prudence
Bien sûr, ils l’ont probablement déjà examiné et en tiendront compte
Le titre prête à confusion. Rien qu’avec mes antécédents médicaux, je vois plusieurs antalgiques non opioïdes. Il y a le Gabapentin, et aussi l’ibuprofène
En plus, l’article lui-même le compare à l’ibuprofène
Il dit en substance : « si le paracétamol et l’ibuprofène ne soulagent pas suffisamment la douleur, Journavx peut désormais être prescrit comme traitement alternatif suivant à la place d’un opioïde faible ou modéré »
La partie « adapté au traitement des douleurs postopératoires » n’est pas quelque chose qu’il faut supprimer pour faire un meilleur titre
Ça ne fait que renforcer l’odeur de clickbait de la première phrase
C’est plutôt un meilleur paracétamol ; c’est un médicament excellent et nécessaire, mais ce n’est pas une première mondiale
Ils sont bien efficaces pour réduire la douleur, mais techniquement ce ne sont pas des « antalgiques »
Donc je trouve que le titre est correct
https://www.newyorker.com/magazine/2025/06/02/the-radical-de...
C’est intéressant que l’auteur ait choisi ce titre alors qu’il existe déjà les AINS et le paracétamol, c’est-à-dire l’acétaminophène
Ce dernier est d’ailleurs mentionné dans l’article, mais seulement dans le contexte d’une association avec des opioïdes
Est-ce que j’ai raté quelque chose ?
Édit : j’ai eu la réponse dans un commentaire frère
[1] : Anti-inflammatoires non stéroïdiens
Je suis toujours surpris que le Kratom ne revienne pas plus souvent dans ce genre de discussion
https://en.wikipedia.org/wiki/Mitragyna_speciosa
Non seulement c’est un puissant antalgique, mais il aide aussi à gérer le sevrage des opioïdes
Aux États-Unis, si je ne me trompe pas, sa consommation reste encore plus ou moins légale, mais d’autres pays évoluent vers l’interdiction, à des degrés divers
C’est parce qu’il peut être utilisé à des fins récréatives, même s’il n’est pas réputé produire une euphorie aussi forte que les opioïdes, et il peut entraîner une dépendance
Cela dit, on ne considère généralement pas que le sevrage soit aussi sévère que celui des opioïdes
Globalement, je pense que c’est malheureusement un remède sous-étudié et sous-utilisé
Ce n’est pas surprenant si l’on tient compte du faible intérêt des laboratoires pharmaceutiques à étudier des médicaments d’origine végétale
C’est du clickbait. Il existe au moins deux classes de antalgiques non opioïdes utilisées depuis longtemps
https://en.wikipedia.org/wiki/Analgesic
Le mot « painkiller » me semble réservé à un soulagement fort de la douleur, et n’inclut pas des choses comme l’ibuprofène
Donc j’ai tout de suite pensé à un bloqueur non opioïde de la douleur, pas à un simple médicament antidouleur
Cet article dit que les résultats des essais de phase 2 n’étaient pas très bons
https://www.painnewsnetwork.org/stories/2024/12/23/more-lack...
Comme quelqu’un d’autre dans ce fil l’a dit, en Europe il existe déjà le metamizole, utilisé pour les douleurs postopératoires
Quelqu’un sait-il si la suzetrigine est plus efficace que le metamizole ?
Quelqu’un qui connaît mieux la pharmacologie que moi pourrait-il expliquer comment suzetrigine se compare à l’ambroxol à forte dose ?
Ce sont tous les deux des bloqueurs de Nav1.8, et en Allemagne on peut acheter de l’ambroxol en grande quantité, à bas prix, et sans ordonnance.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6494067/