La FDA approuve le premier traitement au monde contre la drépanocytose basé sur CRISPR

• La FDA a approuvé vendredi Casgevy, le premier médicament au monde basé sur CRISPR, ouvrant une option thérapeutique potentielle pour la drépanocytose, une maladie sanguine congénitale
• Casgevy, développé par Vertex Pharmaceuticals et CRISPR Therapeutics, est considéré comme une avancée de la technologie d’édition génétique, qui corrige avec précision des mutations de l’ADN
• Lors des essais cliniques, il a montré son efficacité pour éliminer les crises douloureuses sévères et récurrentes chez les patients atteints de drépanocytose
• Aux États-Unis, environ 100 000 personnes sont touchées par la drépanocytose, et la grande majorité des patients sont noirs
• Le nom scientifique de Casgevy est exa-cel ; il est conçu pour que les modifications génétiques persistent toute la vie, mais leur durabilité réelle devra être suivie pendant plusieurs années

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Approbation de Casgevy, le premier médicament CRISPR

• La FDA a approuvé vendredi le premier médicament au monde basé sur l’édition génétique CRISPR
• Le nouveau traitement Casgevy cible la drépanocytose, une maladie sanguine chronique d’origine congénitale
• Il a été développé par Vertex Pharmaceuticals et CRISPR Therapeutics
• Cette approbation illustre le passage à un traitement de maladies génétiques d’une technologie permettant de corriger efficacement et précisément des mutations de l’ADN

Efficacité clinique et enjeu du suivi

• Lors des essais cliniques, Casgevy a montré sa capacité à éliminer les crises douloureuses invalidantes récurrentes dues à la drépanocytose
• La drépanocytose touche environ 100 000 personnes aux États-Unis, et la grande majorité des patients sont noirs
• Le nom scientifique de Casgevy est exa-cel
• Les modifications génétiques rendues possibles par CRISPR sont conçues pour durer toute la vie, ce qui fait de Casgevy un traitement potentiellement curatif
• Il faudra vérifier, par un suivi sur plusieurs années, si elles persistent effectivement toute la vie

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Avis de Hacker News

• Ohalo (l’entreprise dont Dave Friedberg est actuellement CEO) a récemment obtenu une autorisation pour des pommes de terre éditées par CRISPR
  L’une vise à améliorer la valeur nutritionnelle en augmentant la concentration de bêta-carotène, et l’autre à réduire la teneur en glucose et en fructose afin de limiter la détérioration des pommes de terre pendant leur stockage au froid
  https://thespoon.tech/gene-edited-food-startup-ohalo-emerges...

  • À leur place, je pense que j’aurais sélectionné des pommes de terre pour augmenter leur protéine de pomme de terre. Sur la base des acides aminés essentiels, elle est assez proche d’un substitut aux protéines de viande, et c’est peut-être aussi pour cela que les pommes de terre sont bonnes
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6245118/
    Parmi les 10 protéines végétales incluses dans l’analyse, la protéine de pomme de terre serait la seule à satisfaire toutes les exigences en acides aminés essentiels de l’OMS/FAO/UNU. Je me demande quelle est aujourd’hui la meilleure option en matière de profil protéique végan
  • C’est intéressant, mais le fait que ce soit une solanacée est dommage. Je me demande s’ils travaillent aussi sur d’autres produits agricoles que la pomme de terre, ou s’ils se concentrent uniquement sur elle
  • Réduire la teneur en glucose et en fructose, c’est assez impressionnant. Ça fait imaginer qu’un jour, on pourrait modifier des pommes pour qu’elles produisent de l’aspartame à la place du sucre
  • Le deuxième trait me fait penser à Flavr Savr (https://en.m.wikipedia.org/wiki/Flavr_Savr)
    La conservation pourrait être meilleure, mais le goût risque d’en pâtir
  • Je me demande aussi si, par rapport aux pommes de terre ordinaires, la composition chimique du sol change d’une façon ou d’une autre

• L’autorisation de Lyfgenia s’accompagne d’un avertissement encadré indiquant que les patients traités pourraient développer plus tard un cancer du sang
  Deux personnes sont mortes d’un cancer du sang lors des essais cliniques, mais la conclusion de l’étude est que le cancer n’était pas dû à Lyfgenia lui-même, mais au conditionnement par chimiothérapie réalisé avant le traitement

  • Certains médias vont sûrement omettre commodément dans leurs titres la partie « Lyfgenia lui-même n’en était pas la cause », et comme peu de gens lisent les articles jusqu’au bout, seules les rumeurs risquent de se propager

• Il y a beaucoup de contenus sur l’IA ces temps-ci et je travaille moi-même dans un domaine adjacent à l’IA, mais ce que j’attends le plus, ce sont les changements à venir en médecine
  J’ai hâte de voir un futur où l’on soignera toutes les maladies et où, si on le souhaite, les gens pourront même avoir des corps sur mesure

  • Pourquoi s’arrêter là ?
    https://en.wikipedia.org/wiki/Eradication_of_suffering
  • Si ce genre d’idée vous plaît, vous pourriez aimer Crimes of the Future de Cronenberg. Le film met en scène de manière assez étrange un futur biotechnologique sans maladie, ou une forme d’ingénierie des organes
  • Les corps sur mesure semblent encore assez loin. Mais nous pourrions quand même venir à bout de nombreux cancers de notre vivant

• Le gène responsable de l’anémie falciforme confère une immunité partielle contre le paludisme, c’est pourquoi il n’a pas disparu des populations au fil du temps

  • Est-ce vraiment la raison ? Ou est-ce simplement parce que les personnes porteuses de ce gène ne sont pas assez malades pour mourir avant de se reproduire ?
  • Chez l’humain, il existe trois variants du gène HBB, et lorsqu’une mutation de falciformation est présente dans le variant exprimé chez l’adulte, elle provoque la drépanocytose
    Le traitement approuvé par la FDA réactive chez l’adulte le gène HBB fœtal, et ce changement dans le contrôle de l’expression du gène empêche de fait la maladie. C’est un travail remarquable et transformateur, mais pour qu’il soit largement utilisé, son prix devra passer d’un montant à 7 chiffres à un montant à 4 ou 5 chiffres. Cela pourrait prendre des décennies, donc espérons qu’une alternative plus efficace arrive bientôt
  • C’est vrai, mais si l’on dispose de bons traitements contre le paludisme, par exemple hydroxychloroquine ou atorvaquinone, il est difficile de considérer que cette immunité partielle soit encore nécessaire
  • Cela dit, même les vaccins contre le paludisme actuellement disponibles et peu fiables sont plus efficaces et plus sûrs contre le paludisme que la drépanocytose

• Chaque fois que je lis quelque chose sur CRISPR, je vois des inquiétudes selon lesquelles les éditions hors cible pourraient provoquer divers problèmes ; je me demande si c’est un problème résolu
  Je ne suis pas médecin, mais je m’y intéresse parce que j’ai une maladie génétique qui pourrait peut-être bénéficier d’un traitement CRISPR
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10034092/#:~:text=Although%20CRISPR%2FCas%20systems%20exhibit,may%20lead%20to%20adverse%20outcomes

• Le processus fonctionne à peu près ainsi : on prélève des cellules souches chez le patient, on prépare un plasmide d’ADN contenant le gène Cas9, un ARN guide pour la modification génétique souhaitée et un gène de résistance aux antibiotiques, puis on l’introduit par électroporation dans les cellules souches prélevées
  Ensuite, on les cultive dans un milieu contenant un antibiotique : seules les cellules portant le plasmide survivent, puis les cellules génétiquement modifiées sont multipliées et congelées. On administre une chimiothérapie au patient pour éliminer les cellules souches défectueuses de la moelle osseuse, puis on réinjecte les cellules souches modifiées afin de repeupler la moelle avec des cellules éditées par CRISPR
  Le processus en lui-même n’est pas nouveau ; l’une des plus grandes difficultés consiste à diffuser la modification génétique à toutes les cellules affectées du corps. C’est pourquoi il est beaucoup plus simple de modifier génétiquement un ovule ou un spermatozoïde : une fois la modification effectuée, elle est répliquée dans toutes les nouvelles cellules par la suite
  Une autre technique consiste à utiliser un virus inoffensif pour délivrer la modification génétique dans le corps, mais elle comporte ses propres compromis. Les vaccins à ARNm ne se diffusent pas dans toutes les cellules, mais les cellules où la transcription de l’ARNm réussit produisent suffisamment de protéine cible pour induire une immunité ; et, au final, lorsque les cellules modifiées meurent, il ne reste plus de cellules produisant la protéine vaccinale

  • Je me demande pourquoi on fait synthétiser de l’hémoglobine fœtale par la moelle osseuse, plutôt que de l’hémoglobine A(2). Est-ce simplement parce que HbF est une seule molécule alors que HbA/HbA2 en sont deux ?
  • Je me demande si, ici, CRISPR représente une grande amélioration par rapport à l’AAV ou aux doigts de zinc

• C’est une nouvelle assez importante. À ma connaissance, c’est le premier traitement par édition génétique approuvé par la FDA, et il existe aussi une file d’attente assez conséquente qui se prépare depuis des années
  J’espère que cela ouvrira largement la porte à l’édition génétique pour traiter des maladies, les prévenir, voire à des fins esthétiques

  • Je trouve intéressant de voir l’ADN comme du code que l’on peut modifier pour obtenir le résultat voulu, donc moi aussi j’ai hâte de voir la suite
    Cela dit, certaines personnes s’y opposent pour des raisons éthiques. Mais si l’on s’appuie sur les préférences des gens qui veulent avoir des enfants, on pourrait peut-être faire bouger la fenêtre d’Overton

• C’est historique. Cette approbation ouvre la porte à CRISPR. Je suis très enthousiaste d’avoir vu une tendance que l’on lisait dans les revues Science/Nature arriver jusque-là

• Article récent lié au sujet : FDA considers first CRISPR gene editing treatment that may cure sickle cell - https://news.ycombinator.com/item?id=38354939 - novembre 2023, 124 commentaires

• Vertex a fixé le prix de Casgevy à 2,2 millions de dollars, et les patients devraient rester à l’hôpital de quelques semaines à quelques mois avant et après le traitement
  Alors combien de personnes pourront réellement recevoir ce traitement ?

  • Nous n’en sommes qu’au premier jour, donc le prix et l’efficacité sont presque certainement dans leur état le moins favorable pour l’avenir. Il est probable que l’assurance prenne les coûts en charge, et comme il s’agit d’une mutation génétique très douloureuse et potentiellement mortelle, si cela double l’espérance de vie de quelqu’un ou lui donne 10 ans de plus, 2,2 millions de dollars pourraient en réalité ne pas être une somme si énorme
    Une ressource qui m’a semblé utile sur le coût des soins habituels de la drépanocytose et les estimations du reste à charge : https://www.hematology.org/newsroom/press-releases/2022/the-...
  • Les traitements contre l’hépatite C coûtaient eux aussi 100 000 dollars à leur lancement en 2014, mais dix ans plus tard, ils sont aujourd’hui au maximum autour de 25 000 dollars avant prise en charge par l’assurance
    Le prix que l’on voit maintenant a lui aussi de bonnes chances de baisser dans les prochaines années. Si vous avez un blog très fréquenté et l’envie de suivre cela pendant les cinq prochaines années, une analyse des prix de CRISPR pourrait faire un très bon sujet
  • En réalité, la bonne nouvelle est que, comparé au coût continu du traitement d’une drépanocytose non guérie, cela pourrait être comparable, voire moins cher
    « Chaque traitement est un traitement “unique” personnalisé pour chaque patient. C’est pourquoi le coût d’un seul traitement pour un patient est élevé. Il est actuellement estimé à plus d’un million de livres sterling au Royaume-Uni et à 2 millions de dollars aux États-Unis.
    Cela peut sembler prohibitif, mais il faut considérer le rapport coût-efficacité global en comparant le coût du traitement à celui de la prise en charge de chaque maladie sans traitement curatif. Les patients atteints de drépanocytose ont besoin d’hospitalisations fréquentes, ce qui peut coûter très cher. Une analyse a estimé que Casgevy pourrait être coût-efficace à 1,5 million de livres, soit 1,9 million de dollars, ce qui se situe dans la fourchette des coûts estimés. Plus l’effet du traitement dure longtemps, meilleur est son rapport coût-efficacité. Les coûts des transfusions ou des hospitalisations à vie s’accumulent. »
    https://sciencebasedmedicine.org/first-crispr-treatment-appr...
  • Mutualiser le paiement de traitements rares mais coûteux, c’est précisément le problème que l’assurance est censée résoudre. Pour ce type de traitement, le prix n’est pas particulièrement hors des clous, et il baissera certainement avec les progrès
  • C’est ainsi que fonctionne le progrès technologique. La première version est chère et peu aboutie, donc peu utilisée, mais quelques usages prouvent que cela fonctionne, permettent de corriger les problèmes, et donnent à ceux qui l’ont créée les moyens et les incitations nécessaires pour optimiser coûts et qualité
    Laissez passer quelques itérations, et cela deviendra bon marché et abondant. L’iPhone aussi était au début très cher, difficile à obtenir et limité, alors qu’aujourd’hui il existe de nombreuses options abordables et il est partout