Le premier bébé guéri grâce à un traitement de thérapie génique personnalisé

• Aux États-Unis, le premier cas d’un bébé dont la vie a été sauvée grâce à un traitement personnalisé d’édition génétique a été rapporté
• Un bébé nommé KJ a été diagnostiqué, une semaine après sa naissance, avec une maladie génétique extrêmement rare
• En général, cette maladie s’accompagne d’un taux de survie très faible et de graves séquelles
• L’équipe médicale en charge a développé et appliqué pour la première fois un traitement individualisé adapté à la mutation exacte
• Ce cas montre de nouvelles possibilités pour les progrès de la médecine des thérapies géniques

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Contexte et diagnostic

• Le bébé de Kyle et Nicole Muldoon a présenté des symptômes anormaux juste après sa naissance, ce qui a conduit les médecins à envisager plusieurs causes

  • Plusieurs hypothèses ont été examinées, comme une méningite ou une septicémie

• Lorsque le bébé a atteint l’âge d’une semaine, il a reçu un diagnostic de déficit en CPS1, une maladie génétique rare

  • Cette maladie est extrêmement rare, avec environ un cas sur 1,3 million de personnes
  • Même en cas de survie, elle entraîne de graves retards du développement mental et physique ainsi que, à terme, la nécessité d’une greffe du foie
  • La moitié des enfants atteints meurent au cours de leur première semaine de vie

Décision thérapeutique et percée

• Les médecins de l’hôpital pour enfants de Philadelphie ont d’abord proposé des soins de fin de vie axés sur le confort (comfort care)

  • Il s’agit d’une approche qui privilégie la qualité de vie plutôt qu’un traitement agressif

• Cependant, les parents ont choisi de tenter un traitement

  • Ils ont recherché une approche thérapeutique active afin de donner une chance à leur enfant

Le premier traitement personnalisé d’édition génétique

• KJ est devenu le premier patient au monde à recevoir un traitement personnalisé d’édition génétique

  • Il a reçu une injection d’un traitement spécifiquement conçu pour sa mutation génétique précise
  • Le traitement a été conçu et produit exclusivement pour KJ

• Les résultats de ce traitement ont été présentés simultanément lors du congrès annuel de l’American Society of Gene & Cell Therapy et dans le New England Journal of Medicine

La portée de cette avancée médicale

• Ce cas ouvre de nouvelles perspectives pour le traitement des maladies génétiques

  • Il constitue une percée face aux limites des traitements existants et aux problèmes de survie
  • Il est enregistré comme le premier cas d’application réussie chez un patient réel d’un traitement personnalisé développé en fonction de la mutation génétique propre à un individu

• Il est désormais considéré comme un jalon important susceptible de marquer un tournant dans le développement futur de traitements contre les maladies rares et incurables

[GN⁺]

Avis sur Hacker News

• Lien d’archive : https://archive.ph/VNYzA

• Article détaillé du New England Journal of Medicine sur ce cas : https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2504747
  Il existe aussi un éditorial plus technique que celui du NYT : https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2505721

• « Pour y parvenir, le traitement est enveloppé dans des molécules lipidiques afin de ne pas être dégradé dans le sang et de voyager jusqu’au foie, où l’édition a lieu. À l’intérieur des lipides se trouvent des informations qui ordonnent aux cellules de produire l’enzyme chargée de modifier le gène. Elles transportent aussi CRISPR, sorte de GPS moléculaire, modifié pour parcourir l’ADN de la personne et trouver précisément la lettre d’ADN à changer. »
  C’est l’une des choses les plus stupéfiantes que j’aie lues jusqu’ici.

  • Un autre aspect intéressant de l’édition génétique in vivo, c’est qu’elle n’utilise pas vraiment GACU, c’est-à-dire qu’elle ne reprend pas tel quel le T de l’ADN.
    Si l’on utilise de la pseudouridine (Ψ) au lieu de l’uridine (U), le système immunitaire du corps considère cet ARNm comme beaucoup moins dangereux, tandis que la machinerie RNA→protéine fabrique la protéine sans problème.
    C’est une découverte véritablement miraculeuse, qui méritait bien le prix Nobel de physiologie ou médecine 2023.
    Tout le système d’édition génétique in vivo est le résultat d’un enchaînement de petites découvertes, et c’est vraiment incroyablement élégant.
    https://en.wikipedia.org/wiki/Pseudouridine
  • La thérapie génique est vraiment impressionnante.
    Certaines approches en sont encore à faire un trou de bouton à la machette, mais c’est en comparaison avec les interventions médicales précédentes, qui revenaient à faire un trou de bouton au canon de char.
    L’un des traitements de la drépanocytose désactive le gène qui produit les globules rouges défectueux, mais comme cela arrêterait à lui seul la production de globules rouges et serait fatal, il est combiné à une modification qui réactive un gène exprimé par tous les humains avant la naissance.
    Ce gène fait produire des globules rouges fœtaux, qui ont beaucoup plus de sites de liaison à l’oxygène parce que le fœtus doit capter l’oxygène dans le sang de la mère.
    Autrement dit, le traitement ne « répare » pas les globules rouges falciformes : il empêche le corps d’en produire et lui fait à nouveau produire des globules rouges fœtaux.
    Je n’ai pas vu de littérature sur les avantages et inconvénients pour un adulte d’avoir des globules rouges fœtaux, mais au-delà du changement du ratio d’affinité pour l’oxygène avec le fœtus pendant une grossesse, cela pourrait aider les performances sportives, tout en augmentant les besoins en fer et donc en ayant des effets sur l’alimentation.
  • Un ami chimiste a écrit un article sur les vésicules lipidiques, et j’ai été sidéré d’apprendre que, dans le plan bidimensionnel de la membrane, on les modélise comme un liquide, tandis que dans la direction unidimensionnelle orthogonale, on les modélise comme un solide.
    En effet, échanger deux molécules lipidiques côte à côte demande très peu d’énergie, car la différence est minime, alors que les échanger dans la direction orthogonale à la membrane orienterait une molécule dans le mauvais sens, ce qui coûte beaucoup plus d’énergie.
  • Pour approfondir ce sujet, une bonne ressource est l’article sur Jennifer Doudna : https://en.wikipedia.org/wiki/Jennifer_Doudna
  • Il faut garder à l’esprit que ce cas a volontairement choisi une cible qui peut se désagréger, autrement dit l’une des options les plus faciles possibles.
    Cela ne veut donc pas dire que tout est désormais résoluble.
    Par exemple, le fait qu’il s’agisse d’une maladie du foie n’est pas un hasard : presque tout ce qui est injecté dans la circulation sanguine tend par défaut à se concentrer dans le foie.
    S’il avait fallu cibler d’autres organes avec des nanoparticules lipidiques, cela aurait été bien plus difficile, et le plus souvent on cherche au contraire à empêcher les substances de s’accumuler dans le foie.
    Le foie présente d’autres caractéristiques favorables, mais cela reste malgré tout un accomplissement énorme.
    La biologie est stupéfiante, et lorsqu’on sait exploiter ses propriétés, on peut accomplir des choses extraordinaires.

• Si quelqu’un devait choisir en 2050 l’article le plus important de 2025, je ne serais pas surpris que celui-ci soit retenu.
  Pour celles et ceux qui ne connaissent pas ce domaine : nous sommes désormais capables de modifier, de manière prévisible, l’ADN de certaines parties du corps afin d’en changer les caractéristiques.
  Le foie de ce bébé aura un ADN différent de celui du reste de son corps, et meilleur.
  Dans la plupart des cas, il reste difficile d’acheminer dans l’organisme les instructions de mise à jour de l’ADN, mais vu la vitesse à laquelle ce domaine évolue, je pense que cela s’améliorera énormément avec le temps.
  Si l’on y ajoute le fait de mieux comprendre le génome grâce à l’IA, ce siècle va être complètement fou.
  Lectures liées :
  https://www.lesswrong.com/posts/JEhW3HDMKzekDShva/significantly-enhancing-adult-intelligence-with-gene-editing
  https://www.lesswrong.com/posts/DfrSZaf3JC8vJdbZL/how-to-make-superbabies
  https://www.lesswrong.com/posts/yT22RcWrxZcXyGjsA/how-to-have-polygenically-screened-children

  • L’article « How to make superbabies » révèle plusieurs incompréhensions fondamentales en génétique, au point que ses auteurs semblent ne même pas maîtriser les bases.
    Il n’y a absolument aucun déséquilibre de liaison, aucune épistasie, et l’hypothèse d’une relation génotype-phénotype linéaire pour le QI est acceptée sans discussion.
    La partie où le graphique est extrapolé jusqu’à la « zone de danger » était vraiment risible.
    Les omissions sont élémentaires, et l’ensemble du texte est tellement empreint d’arrogance que je me demande s’ils peuvent s’en rendre compte eux-mêmes.
  • Je me demande si tout l’ADN du foie a changé, ou seulement celui de certaines cellules.
  • Le moment le plus simple pour faire ce genre de chose, c’est avant la fécondation, lorsqu’il n’y a qu’un ovule et un spermatozoïde à manipuler.
    Transmettre une modification à l’ensemble d’un organisme multicellulaire est très difficile, et même les souris transgéniques sont en réalité mises en place par croisement de mutations à un stade antérieur à la reproduction.
    Au final, pour notre espèce, l’issue sera probablement l’édition des cellules germinales elles-mêmes.
    Le problème à surmonter ne sera alors pas tant technique que lié au rejet instinctif des gens.
  • Je me demande comment on évite de se retrouver avec une partie du foie portant le nouvel ADN et une autre l’ancien.
    Cela ferait une sorte de foie chimérique, et j’ai l’impression que ce n’est pas forcément une bonne chose.
  • Je me demande s’il y a une limite d’âge.

• En tant que père, apprendre que son bébé d’une semaine va mourir est le pire des cauchemars.
  Le fait que des médecins et des scientifiques aient sauvé la vie de cet enfant est une réalisation monumentale de la médecine moderne.
  C’est absolument incroyable, et j’espère que l’enfant n’aura pas besoin d’une greffe du foie ; c’est une avancée majeure.

• « Le traitement de KJ s’appuie sur des décennies de recherche financée par l’État fédéral et ouvre une nouvelle voie permettant aux entreprises de développer des traitements personnalisés sans passer par des années de développement et d’essais coûteux. »
  C’est une histoire vraiment étonnante, et j’aimerais savoir comment se sont déroulées des procédures comme l’approbation de la FDA.
  C’est agréable de voir des financements fédéraux de la recherche produire des résultats aussi tangibles.
  Je ne cherche pas à faire de politique, mais il est parfois difficile pour le grand public de percevoir à quel point le soutien fédéral produit concrètement de bonnes choses.
  On entend aussi dire que les choses avancent plus vite en temps de guerre, mais ce n’est pas vrai.
  Elles peuvent se faire plus bruyamment, mais le soutien fédéral n’a cessé de pousser les progrès en avant.

  • Je ne suis pas expert, mais j’ai appris que les traitements et les médicaments n’ont pas toujours besoin d’une approbation de la FDA.
    Les médecins disposent d’une marge de manœuvre importante dans les traitements, mais le recours à une prescription hors AMM ou à un traitement non approuvé accroît le risque d’accusation de faute médicale.
    Les assurances couvrent aussi très rarement les traitements sans approbation de la FDA.
    Les exigences d’approbation de la FDA concernent surtout la possibilité de commercialiser légalement un médicament, un traitement ou un produit.
  • Il suffit d’imaginer qu’il y a quelques années, une équipe d’experts de DOGE aurait supprimé cela.
  • Ce traitement a été développé en six mois et est passé par la procédure accélérée de la FDA ; les détails figurent dans cet article :
    https://innovativegenomics.org/news/first-patient-treated-with-on-demand-crispr-therapy/

• Le NYT n’était pas très précis, mais la maladie traitée semblait être une affection liée au foie
  Le foie est l’organe qui traite normalement les substances inhabituelles dans le sang, par exemple les agents d’édition de type CRISPR, donc je comprends que c’est un bon point de départ pour les thérapies géniques fondées sur CRISPR
  Il sera donc beaucoup plus difficile de faire largement accepter l’édition génétique dans des tissus situés hors du foie
  Le fait que le traitement ait réussi chez cet enfant est incroyablement encourageant, et il est aussi assez surprenant qu’un tel traitement ait été approuvé aux États-Unis
  Je ne pensais pas que les États-Unis étaient agressifs dans ce domaine, donc c’est vraiment porteur d’espoir et passionnant

  • Exact, les systèmes CRISPR actuels ont tendance à s’accumuler dans le foie
    Comme c’est le plus facile à délivrer, la plupart des entreprises CRISPR ont fini par se concentrer sur le foie au fil du temps
    La plupart des virus utilisés pour cibler d’autres organes ne sont pas assez grands pour embarquer CRISPR, et les nanoparticules lipidiques contenant CRISPR ont tendance à aller vers le foie ; il est difficile d’en délivrer des doses suffisantes à d’autres systèmes d’organes, ce qui a constitué un gros défi pour les entreprises CRISPR
    Cela dit, cette avancée est extrêmement importante et très encourageante
    La FDA a tendance à autoriser une certaine progression dans ce type d’usage compassionnel lorsqu’il s’agit clairement d’une question de vie ou de mort
    [1] https://www.statnews.com/2025/05/15/crispr-gene-editing-landmark-first-ever-single-patient-genetic-fix-nejm-reports/ cet article aborde un peu la partie concernant la FDA, mais sans beaucoup de détails, et il semble qu’ils aient été autorisés à sauter certains essais
  • Plus précisément, il s’agit de cette maladie : https://en.wikipedia.org/wiki/Carbamoyl_phosphate_synthetase_I_deficiency
    Les personnes qui naissent avec cette maladie manquent de l’enzyme CPS1, ce qui perturbe le cycle de l’urée et provoque une accumulation d’ammoniac
    L’accumulation d’ammoniac est mauvaise pour le système nerveux
  • Exact, c’est une maladie causée par l’absence d’une enzyme présente dans le foie
  • Je ne pense pas que ce soit si difficile
    Toutes les cellules en contact avec le sang ont bien absorbé les vaccins à ARNm

• Quand mon deuxième fils est né, il était très petit, et un résultat de test génétique était ambigu
  On nous a fortement recommandé d’aller le plus vite possible à l’hôpital pour enfants afin de faire des examens supplémentaires ; il n’avait que quelques semaines, mais il a bien tenu le coup
  Le résultat a été : « il est porteur de quelque chose de rare, mais il n’y a pas de quoi s’inquiéter », et aujourd’hui nous n’y pensons plus
  Trois choses m’ont paru intéressantes là-dedans
  Premièrement, à l’époque, l’assurance Microsoft était vraiment haut de gamme, et avec le recul c’était une grande bénédiction
  L’hôpital pour enfants semblait prêt à poursuivre les examens autant que nécessaire
  Deuxièmement, cette technologie est vraiment stupéfiante, nous avons eu beaucoup de chance d’y avoir accès à ce moment-là, et elle doit être encore meilleure aujourd’hui
  Troisièmement, j’espère que ce type de technologie continuera à se développer, mais je suis triste de voir que la destruction en cours au sommet risque de pousser à transmettre ce flambeau à quelqu’un d’autre

  • L’un des plus gros avantages quand on travaillait longtemps chez Microsoft, c’était la couverture santé
    Je ne compte plus le nombre de fois où, en remplissant les formulaires d’admission, la personne à l’accueil disait : « Ah, vous avez cette assurance. Alors on va faire tous les examens »
    J’ai entendu dire qu’elle avait été un peu réduite depuis, mais c’était vraiment une assurance plaquée or
  • Mon neveu en Australie a une maladie génétique rare, donc quand nous avons eu notre premier enfant en Californie il y a quelques années, nous étions très inquiets
    Nous avions nous aussi une excellente assurance, et l’équipe de l’hôpital a séparé l’ADN de l’enfant de l’ADN maternel à partir d’un échantillon de sang de ma femme pour dépister plusieurs maladies génétiques
    Ce test n’est toujours pas proposé en Australie

• Si cet enfant grandit et a des enfants, cela signifie-t-il que ses enfants auront le même défaut et devront eux aussi être corrigés ?
  Si c’est le cas, je me demande si cela revient à introduire ce gène défectueux dans le pool génétique
  Je crois savoir qu’il existe un problème similaire avec les césariennes
  Les personnes qui ont besoin d’une césarienne survivent, et leurs enfants ont eux aussi davantage de chances d’en avoir besoin, ce qui rend la chose de plus en plus courante

  • Nous recevons la moitié de nos gènes de chacun de nos parents
    Donc, sauf malchance extrême où cette personne aurait un enfant avec quelqu’un portant la même mutation rare, ses enfants auront 50 % de chances d’hériter de cette copie du gène
    Des procédures médicales comme le diagnostic génétique préimplantatoire (DPI) peuvent aussi ramener cette probabilité pratiquement à 0 %
  • Tu as présenté comme un fait que les personnes ayant besoin d’une césarienne survivent et que cela devient plus courant, mais même si j’ai entendu cela comme une hypothèse forte, je ne savais pas qu’il existait beaucoup de preuves le confirmant
  • Les recherches ne sont pas concluantes sur la cause exacte de cette augmentation
    On sait que les nourrissons sont globalement plus grands qu’il y a 50 ans, et l’un des facteurs qui déclenchent l’accouchement est que le métabolisme de la mère ne peut plus soutenir la croissance supplémentaire du fœtus
    Combiné au fait que l’accès à la nutrition est bien meilleur dans le monde qu’il y a un demi-siècle, cela semble être une cause probable
  • Je me demande comment il pourrait le transmettre si le défaut n’existe plus
  • On pourrait aussi éditer les cellules germinales concernées avec CRISPR
    Ce sujet général mérite une discussion importante

• Un travail vraiment incroyable
  Le simple fait de savoir que ce genre de chose est possible laisse bouche bée
  Parfois, je me dis que j’aimerais travailler dans une entreprise dont les produits apportent une contribution positive et significative au monde
  Est-ce que ce genre d’entreprise a aussi besoin d’ingénieurs logiciels ?
  Je me demande s’il existe des opportunités même pour un ingénieur backend sans bagage en hardware ni en biologie

  • Je travaille dans une petite équipe logicielle au sein d’une petite biotech qui s’occupe de maladies touchant de petites populations de patients, et la réponse est oui x 1000
    Le problème, c’est que dans les labos pharmaceutiques, le logiciel n’est pas le produit ; les ingénieurs logiciels n’y gagnent donc pas autant et n’y sont pas aussi prioritaires que dans une entreprise purement tech
    Les logiciels nécessaires se répartissent grosso modo en deux catégories
    La première, c’est une sorte de Salesforce pour la science
    Il ne s’agit pas de données volumineuses, mais de données très hétérogènes : beaucoup de petits jeux de données qui nécessitent un contexte d’interprétation, y compris des mesures d’incertitude
    Ces logiciels, souvent appelés eLN ou LIMS, sont fournis par des vendeurs coûteux, chacun avec ses implémentations sur mesure et fermées
    Toutes les organisations ont besoin de personnalisations capables d’évoluer et de changer au rythme des changements de cap des scientifiques de paillasse
    La deuxième catégorie, ce sont les outils d’informatique scientifique
    Une bonne partie des outils de calcul lourds — bioinformatique, dynamique moléculaire, statistiques — ont été développés dans des labos universitaires qui n’ont ni la formation ni les incitations pour produire du logiciel durable
    Ou alors ils sont créés par des prestataires qui font du logiciel sur contrat court terme, sans expertise interne
    Le fournisseur de notre spectromètre de masse nous a dit de mettre le serveur d’analyse sur Citrix pour que les employés puissent y accéder
    Citrix, sérieusement !
    Si vous pouvez convaincre ce genre de fournisseur de vous embaucher et de réécrire le logiciel, faites-le, je vous en prie
    Des outils impressionnants comme AlphaFold font les gros titres, mais les logiciels nécessaires au développement de médicaments sont beaucoup plus ordinaires
    On veut des gens capables de s’asseoir avec des scientifiques de paillasse et de trouver avec eux comment appliquer des outils très courants à leur travail
  • Bien sûr qu’ils en ont besoin
    La recherche en biologie et en médecine manque toujours de profils logiciels
    Cela dit, elle n’est pas aussi bien financée que les entreprises de publicité ou de surveillance, donc il faut parfois accepter une baisse de salaire importante
    Mieux vaut ne pas trop s’enfermer dans l’étiquette « ingénieur backend »
    Le logiciel reste du logiciel, et ce qui compte, ce sont les modèles et algorithmes de base
    Qu’ils soient exposés via un serveur web, une CLI ou une bibliothèque, ce sont des détails périphériques
    Un bon ingénieur logiciel peut apprendre suffisamment de biologie selon les besoins
    Le facteur limitant pourrait plutôt être l’intérêt, mais si ça vous intéresse, ça vaut le coup d’essayer
    Il suffit d’acheter dès maintenant un livre de génomique et de le lire
  • C’est possible
    Aldevron et IDT sont les entreprises qui ont collaboré pour rendre cela possible, et toutes deux appartiennent à Danaher
    L’article du NEJM compte aussi plusieurs de leurs auteurs
    https://jobs.danaher.com/global/en/search-results?keywords=Software