Étude d’une modification moléculaire pour réduire l’hépatotoxicité du Tylenol et en améliorer l’efficacité
(societyforscience.org)- L’acétaminophène (Tylenol), antidouleur largement utilisé, pose un important problème d’hépatotoxicité en raison de l’ampleur de son usage, ce qui rend essentielle la recherche de formes plus sûres
- Utilisé chaque semaine par plus de 60 millions de personnes aux États-Unis, ce médicament est l’une des principales causes d’insuffisance hépatique aiguë dans le pays et la deuxième cause la plus fréquente de transplantation hépatique dans le monde
- Chloe Yehwon Lee explore la possibilité de réduire la toxicité tout en maintenant, voire en augmentant, l’effet antalgique en modifiant le cycle benzénique de la molécule
- Après avoir évalué à l’aide de modèles informatiques la capacité antalgique et les effets toxiques de molécules modifiées, elle a identifié puis synthétisé une molécule candidate
- Cette nouvelle molécule peut être considérée comme une première étape vers une forme d’acétaminophène plus sûre et plus efficace
Le problème d’hépatotoxicité de l’acétaminophène
- Chloe Yehwon Lee, élève à Plano East Senior High School, a étudié dans le cadre d’un projet de chimie du Regeneron Science Talent Search des moyens de réduire l’hépatotoxicité de l’acétaminophène
- L’acétaminophène, également connu sous le nom de Tylenol, est un antidouleur utilisé chaque semaine par plus de 60 millions de personnes aux États-Unis
- Ce même médicament est l’une des principales causes d’insuffisance hépatique aiguë aux États-Unis et la deuxième cause la plus fréquente de transplantation hépatique dans le monde
Une approche fondée sur la modification de la structure moléculaire
- L’étude se concentre sur l’introduction de changements chimiques dans le cycle benzénique de la molécule d’acétaminophène
- Chloe a développé des modèles informatiques pour vérifier les caractéristiques des molécules modifiées en matière de soulagement de la douleur et d’effets toxiques
- Le poster du projet est disponible ici : View Poster
Molécule candidate et potentiel
- Chloe a identifié puis synthétisé une molécule d’acétaminophène modifiée
- Cette molécule pourrait être moins hépatotoxique que l’acétaminophène d’origine, tout en offrant un meilleur effet antalgique
- Elle pourrait constituer une première étape vers une forme d’acétaminophène plus sûre et plus efficace
Les activités de Chloe Yehwon Lee
- Chloe est présidente du programme d’orchestre de son établissement et joue comme premier violon au Greater Dallas Youth Orchestra
- Elle a fondé le club Girls in STEM de son école et en assure la présidence
- Violoniste primée, elle a joué dans plusieurs orchestres et a de l’expérience dans l’enseignement du violon à de jeunes élèves
- Elle participe à Ensembles for Elderly dans son école et se produit dans des établissements d’hébergement assisté ainsi que dans des centres de prise en charge des troubles de la mémoire
1 commentaires
Avis sur Hacker News
J’ai toujours trouvé étrange que l’acétaminophène ait un indice thérapeutique faible. Quand on en prend assez pour que ce soit efficace, on a l’impression d’être à deux doigts de l’insuffisance hépatique, et c’est encore plus dangereux surtout si l’on boit de l’alcool.
Personnellement, ça ne marche même pas très bien sur moi, donc je ne ressens presque rien quand j’en prends, mais je trouve tout de même fascinant que ce soit l’un des médicaments les plus couramment pris dans le monde.
En revanche, les études relativement récentes sur un possible risque d’Alzheimer m’inquiètent : les participants qui utilisaient régulièrement du paracétamol présentaient un risque plus élevé de nouvelle démence toutes causes confondues que les non-utilisateurs (HR ajusté 1,18), tandis que l’ibuprofène ne montrait pas d’association significative.
Je n’ai pas assez suivi la littérature pour savoir à quel point ces preuves sont fiables, mais d’autres études ont montré des résultats similaires. On sait aussi que le paracétamol influe sur l’humeur, par exemple en atténuant l’empathie ; et si c’est déjà troublant à l’échelle individuelle, imaginer une société où des millions de personnes auraient une capacité d’empathie émoussée l’est encore plus.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37633120/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6455058/
L’acétaminophène est un antalgique efficace, simplement toxique à forte dose. Il est parfaitement adapté aux douleurs de faible intensité, ne crée pas de dépendance et n’entraîne pas les gros problèmes à long terme des AINS, donc sa popularité a des raisons.
Bien sûr, je n’ai pas testé tant de médicaments que ça, donc il y en a peut-être beaucoup d’autres qui fonctionnent de manière aussi nette.
D’après ce que j’ai entendu, mourir d’une surdose d’acétaminophène est une façon assez douloureuse de partir.
Le même site web publie aussi l’excellent magazine papier Science News, qui livre à domicile un journalisme scientifique de tout premier plan. Mon père y était abonné depuis l’époque où la LED bleue a été inventée, et je me souviens avoir lu l’article à ce sujet dans Science News.
Si vous aimez la science, je le recommande vivement.
Il n’a même pas fini dans le top 10 de ce concours : https://www.societyforscience.org/regeneron-sts/2025-student...
Malgré tout, ces enfants sont impressionnants au-delà des mots, et à sa place j’aurais donné le premier prix à cet élève. Depuis que j’ai vu les derniers jours de mon grand-père confisqués par les effets de la morphine, j’ai toujours espéré disposer d’un antalgique non opioïde beaucoup plus efficace.
Il a fini dans les 4 premiers et a reçu 600 dollars ? Par rapport au titre annonçant 9 millions de dollars attribués au total, la façon dont le programme est mené et la structure de la page prêtent à confusion.
Mon frère affirme que le fentanyl est ce qu’il y a de mieux. Lui aussi peut avoir des effets remarquables dans un environnement contrôlé.
Si cela fonctionne dans le monde réel et pas seulement en simulation, ce serait incroyablement génial. Le fait que l’autrice ait 17 ans est aussi stupéfiant.
Ce n’est peut-être qu’un syndrome de l’imposteur, mais quand je lis ce genre d’article, il m’arrive de penser que je n’ai pas été à la hauteur dans ma vie. Pourtant, au travail, je suis dans le haut du panier parmi mes collègues, et en tant que soignant, tous mes clients me recherchent, donc je sais que je m’en sors bien. Parfois, je me demande simplement quelle trace je laisserai dans ce monde.
Apprendre que l’étape clé de synthèse utilisant l’Ir a été publiée après que j’ai obtenu mon diplôme et quitté la chimie me donne inutilement un coup de vieux :)
Le niveau de chimie montré par une personne de 17 ans est vraiment impressionnant. À l’époque où j’étudiais la chimie, un projet et une synthèse de ce niveau auraient très bien pu constituer une partie d’un mémoire de master. Je me demande si elle a réalisé toute la synthèse elle-même ; si oui, cela demande pas mal de compétences expérimentales, et je me demande surtout dans quel laboratoire tout cela a été fait.
N’importe quelle université serait ravie d’accueillir un talent aussi précoce.
C’est impressionnant pour un lycéen, mais on dirait simplement qu’un groupe protecteur a été ajouté au Tylenol. Est-ce que je rate quelque chose ?
Modification : c’est flou, mais il semble qu’un Tylenol modifié par un groupe silyl ait été prédit, par calcul, comme ayant une bonne liaison à TRPV1. À ma connaissance, il n’y avait pas d’expériences in vitro ni animales. Ça peut être intéressant, mais je ne sais pas si le groupe diethylethynylphenylsilyl respecte bien les critères de Lipinski ; j’aurais tendance à penser que non
Modification : Tylenol, pas aspirin
Combien ces étapes coûtent-elles ? On dirait des étapes sophistiquées permettant de produire quelques microgrammes en laboratoire, mais je ne sais pas si c’est extensible à une production industrielle
Pourquoi du silicium plutôt que du carbone ? Est-ce que cela bloque mieux le docking, déplace mieux les niveaux d’énergie des orbitales, est-ce aussi sûr que l’affiche le prétend ?
Je ne suis pas spécialiste en chimie pharmaceutique, mais cela ressemble à une succession de réactions relativement complexes et à faible rendement. Dans ce cas, le prix de ce produit ne risque-t-il pas de dépasser un niveau raisonnable pour un médicament en vente libre ?
Et rien ne garantit que les réactions identifiées constituent forcément la voie de synthèse la plus rentable
J’ai eu des maux de tête fréquents, presque quotidiens, toute ma vie. J’ai même une photo prise vers mon dixième anniversaire : rien qu’à me voir me tenir la tête, on comprend que j’avais mal. La nature et l’intensité des maux de tête ont évolué avec le temps
Dans la vingtaine, j’ai découvert l’Excedrin, c’est-à-dire acetaminophen + caffeine, et, étonnamment, ça fonctionnait vraiment bien. La plupart des maux de tête que j’avais alors disparaissaient en une quinzaine de minutes avec un comprimé
Mais vers 30 ans, ça a cessé de marcher, et aujourd’hui je ne constate plus d’effet notable. Aspirin, Naproxen, Ibuprofen et Tylenol 3 ne font pas effet non plus
Comme tu sembles avoir utilisé des antalgiques aigus/de crise, une céphalée par abus médicamenteux est très suspecte. L’Excedrin associe aspirin, acetaminophen et caffeine ; l’aspirin et l’acetaminophen réduisent chacun des voies liées à la COX ainsi que des signaux d’inflammation et de douleur, et l’acetaminophen peut aussi intervenir, via l’AM404, dans CB1, TRPV1 et l’inhibition descendante sérotoninergique. La caffeine a un effet antagoniste sur l’adénosine, provoque une vasoconstriction cérébrale et apporte un effet antalgique adjuvant
Si l’aspirin seul et le Tylenol-3 seul ne fonctionnent pas, il est peu probable qu’il s’agisse d’une simple céphalée à mécanisme COX, et les effets de la caffeine sur l’adénosine et les vaisseaux ont peut-être été nécessaires. La disparition de l’effet suggère une désensibilisation des voies CB1/TRPV1, adénosine, sérotonine et opioïdes
Il faut d’abord traiter la céphalée par abus médicamenteux avec un vrai médecin, puis envisager ensuite un traitement préventif par TCA comme l’amitriptyline, des inhibiteurs de CGRP ou un gepant, et, en cas de céphalées quotidiennes chroniques complexes, le Botox peut aussi se discuter. Parmi les possibilités plus rares, il y a aussi les ditans/lasmiditan, mais il vaut peut-être mieux les éviter à cause de la céphalée par abus médicamenteux
Les points à demander au médecin : le mal de tête est-il pulsatile ou sourd et constrictif, commence-t-il avec le stress, est-il unilatéral ou bilatéral ? Pour la suite, il serait bon de prendre rendez-vous en neurologie et, avant la consultation, de tenir un journal des céphalées détaillant les heures de début et de fin, l’intensité, la localisation et la nature de la douleur, les symptômes associés comme les nausées ou la sensibilité à la lumière, les facteurs déclenchants, ainsi que les méthodes de soulagement essayées et leur effet
Ne pourrait-on pas conditionner l’acétaminophène avec de la N-acetylcysteine afin de lever cette limitation métabolique ?
La grande majorité des gens utilisent l’acétaminophène sans danger, et l’acétaminophène lui-même n’a pas beaucoup d’effets indésirables. Cela reviendrait à rendre l’expérience de prise plus désagréable pour beaucoup de gens afin d’éviter un très petit nombre d’intoxications aiguës
Si on faisait ça, la plupart des utilisateurs passeraient probablement, par exemple, à l’ibuprofen ; or l’ibuprofen est moins toxique en aigu en cas de surdosage, mais il a une toxicité chronique bien plus importante pour l’estomac et les reins, même à dose normale sur le long terme. Globalement, je pense que cela pourrait même être une perte nette
Ça me rappelle cette société pharmaceutique à qui j’avais parlé lors d’un pitch
https://en.wikipedia.org/wiki/Antibe_Therapeutics