Le prix Nobel de physiologie ou médecine 2023 attribué à Katalin Karikó et Drew Weissman
(nobelprize.org)- Katalin Karikó et Drew Weissman reçoivent conjointement le prix Nobel de physiologie ou médecine 2023 pour des découvertes à la base des vaccins à ARNm qui ont permis le développement rapide de vaccins pendant la pandémie de COVID-19
- Leurs travaux ont permis de mieux comprendre la manière dont l’ARNm interagit avec le système immunitaire, augmentant considérablement la rapidité de la réponse à la pandémie déclenchée au début de 2020
- La production traditionnelle de vaccins, fondée sur le virus entier, les protéines ou les vecteurs, exige une culture cellulaire à grande échelle, ce qui rend difficile une réponse rapide à la propagation urgente de maladies infectieuses
- En 2005, ils ont montré que l’ARNm à bases modifiées pouvait quasiment éliminer la réponse inflammatoire et, en 2008 puis 2010, ils ont publié des résultats montrant que l’ARNm modifié augmentait fortement la production de protéines
- Deux vaccins à ARNm à bases modifiées codant la protéine de surface du SARS-CoV-2 ont été autorisés en décembre 2020, avec une protection d’environ 95 % et plus de 13 milliards de doses administrées dans le monde
Décision d’attribution et contribution clé
- La Nobel Assembly du Karolinska Institutet a décidé d’attribuer conjointement le prix Nobel de physiologie ou médecine 2023 à Katalin Karikó et Drew Weissman
- Le motif de cette distinction est la découverte des modifications de bases nucléosidiques qui ont rendu possible le développement de vaccins efficaces à ARNm contre la COVID-19
- Cette découverte a profondément transformé la compréhension des interactions entre l’ARNm et le système immunitaire, et a contribué à une vitesse sans précédent dans le développement de vaccins lors de la pandémie, grande crise sanitaire contemporaine
Les limites de vitesse des technologies vaccinales classiques
- Les vaccins déclenchent une réponse immunitaire contre un agent pathogène spécifique, permettant à l’organisme de réagir plus rapidement à la maladie lors d’une exposition ultérieure
- Les vaccins fondés sur des virus inactivés ou atténués sont utilisés depuis longtemps, comme ceux contre la poliomyélite, la rougeole et la fièvre jaune
- Max Theiler a reçu le prix Nobel de physiologie ou médecine en 1951 pour le développement du vaccin contre la fièvre jaune
- Les progrès de la biologie moléculaire ont aussi permis de développer des vaccins fondés non plus sur le virus entier, mais sur des composants viraux individuels
- Une approche consiste à utiliser l’information génétique codant des protéines de surface virales pour induire la formation d’anticorps
- Les vaccins contre le virus de l’hépatite B et le papillomavirus humain en sont des exemples
- Une autre méthode consiste à transférer une partie de l’information génétique virale dans un vecteur viral de transport inoffensif
- Cette approche a été appliquée au vaccin contre le virus Ebola
- Une fois injecté, le vaccin vectorisé fait produire dans les cellules la protéine virale sélectionnée et stimule une réponse immunitaire contre le virus cible
- La production de vaccins fondés sur le virus entier, les protéines ou les vecteurs nécessite une culture cellulaire à grande échelle
- Ce processus très gourmand en ressources rend difficile une production rapide de vaccins en situation d’épidémie ou de pandémie
- Les chercheurs cherchaient depuis longtemps une technologie vaccinale ne dépendant pas de la culture cellulaire, mais cela s’est révélé difficile
L’idée des vaccins à ARNm et les premiers obstacles
- Dans les cellules, l’information génétique codée dans l’ADN est transmise par l’ARN messager (ARNm), qui sert de matrice à la production de protéines
- Dans les années 1980, la transcription in vitro a été introduite comme méthode efficace pour produire de l’ARNm sans culture cellulaire
- Cette méthode a accéléré le développement d’applications de biologie moléculaire dans de nombreux domaines
- L’idée d’utiliser la technologie de l’ARNm pour les vaccins et les traitements s’est également diffusée
- Plusieurs obstacles subsistaient toutefois pour l’usage clinique de l’ARNm
- L’ARNm produit par transcription in vitro était jugé instable et difficile à délivrer
- Il fallait des systèmes sophistiqués de transport lipidique pour encapsuler l’ARNm
- L’ARNm produit in vitro déclenchait une réponse inflammatoire
- Katalin Karikó s’est concentrée sur le développement de moyens d’utiliser l’ARNm à des fins thérapeutiques
- Au début des années 1990, alors qu’elle était professeure assistante à l’University of Pennsylvania, elle a eu du mal à convaincre les financeurs de soutenir ses recherches, tout en conservant sa vision du potentiel thérapeutique de l’ARNm
- Drew Weissman s’intéressait aux cellules dendritiques, essentielles à la surveillance immunitaire et à l’activation des réponses immunitaires induites par les vaccins
- La collaboration entre Karikó et Weissman s’est concentrée sur la manière dont différents types d’ARN interagissent avec le système immunitaire
La découverte que les modifications de bases réduisent la réponse inflammatoire
- Karikó et Weissman ont observé que les cellules dendritiques reconnaissaient l’ARNm transcrit in vitro comme une substance étrangère, s’activaient et libéraient des molécules de signalisation inflammatoires
- En revanche, l’ARNm provenant de cellules de mammifères ne provoquait pas la même réponse, ce qui a conduit les deux chercheurs à penser qu’il existait des caractéristiques importantes permettant de distinguer les types d’ARNm
- L’ARN contient quatre bases, A, U, G et C, correspondant aux bases A, T, G et C de l’ADN
- Les bases de l’ARN des cellules de mammifères sont souvent modifiées chimiquement
- L’ARNm transcrit in vitro ne présente pas ces modifications
- Pour vérifier si l’absence de modifications de bases pouvait expliquer la réponse inflammatoire indésirable, les deux chercheurs ont créé des variantes d’ARNm portant différentes modifications chimiques des bases, puis les ont introduites dans des cellules dendritiques
- Les résultats ont été nets
- Lorsque l’ARNm contenait des bases modifiées, la réponse inflammatoire disparaissait presque entièrement
- Cela a changé la compréhension de la manière dont les cellules reconnaissent et traitent les différentes formes d’ARNm
- Ces résultats ont été publiés en 2005, quinze ans avant la pandémie de COVID-19
Hausse de la production de protéines et suppression d’obstacles à l’application clinique
- Dans d’autres travaux publiés en 2008 et 2010, Karikó et Weissman ont montré que l’administration d’ARNm à bases modifiées augmentait fortement la production de protéines par rapport à l’ARNm non modifié
- Cet effet résultait d’une moindre activation d’enzymes qui régulent la production de protéines
- Les modifications de bases ont réduit simultanément deux problèmes majeurs
- diminution de la réponse inflammatoire
- augmentation de la production de protéines
- Ces découvertes ont levé des obstacles majeurs sur la voie de l’application clinique de l’ARNm
Une application qui a conduit au développement des vaccins contre la COVID-19
- L’intérêt pour la technologie de l’ARNm a grandi, et dès 2010 plusieurs entreprises participaient déjà à son développement
- Le développement de vaccins contre le virus Zika et le MERS-CoV a également été lancé
- Le MERS-CoV est étroitement lié au SARS-CoV-2
- Après le déclenchement de la pandémie de COVID-19, deux vaccins à ARNm à bases modifiées codant la protéine de surface du SARS-CoV-2 ont été développés à une vitesse record
- Une protection d’environ 95 % a été rapportée
- Les deux vaccins ont été autorisés en décembre 2020
- La flexibilité et la rapidité de développement des vaccins à ARNm ont ouvert la possibilité d’utiliser cette plateforme pour d’autres vaccins contre des maladies infectieuses
- Cette technologie pourrait aussi être utilisée à l’avenir pour l’administration de protéines thérapeutiques et certains traitements contre le cancer
Ampleur de la vaccination et principales études
- D’autres vaccins contre le SARS-CoV-2, fondés sur des méthodologies différentes, ont eux aussi été rapidement introduits
- Dans le monde, plus de 13 milliards de doses de vaccins contre la COVID-19 ont été administrées
- Les vaccins ont sauvé des millions de vies, empêché des formes graves chez beaucoup d’autres personnes et contribué à la réouverture des sociétés ainsi qu’au retour à la normale
- Les principales publications mentionnées sont les suivantes
- Karikó, Buckstein, Ni, Weissman, “Suppression of RNA Recognition by Toll-like Receptors: The impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA”, Immunity, 2005
- Karikó et al., “Incorporation of pseudouridine into mRNA yields superior nonimmunogenic vector with increased translational capacity and biological stability”, Molecular Therapy, 2008
- Anderson et al., “Incorporation of pseudouridine into mRNA enhances translation by diminishing PKR activation”, Nucleic Acids Research, 2010
- Pour un contexte scientifique plus détaillé, voir Discoveries concerning nucleoside base modifications that enabled the development of effective mRNA vaccines against COVID-19
2 commentaires
Je m’attendais à ce que ce soit Karikó qui le reçoive, et comme prévu haha
Cette vidéo sur l’ARNm est intéressante : https://www.youtube.com/watch?v=hQVNdtLFGaY
Avis sur Hacker News
Le cas de la Dre Karikó amène à se demander combien de recherches en sciences de la vie potentiellement révolutionnaires sont ignorées, et si des organisations comme YC disposent de suffisamment de mécanismes pour repérer ce type de startups
Karikó avait besoin de financements pour poursuivre une idée qui paraissait alors absurde, mais elle ne les a pas obtenus, tandis que des recherches plus ordinaires étaient récompensées. Les grandes revues scientifiques ont également rejeté son article, et même lorsqu’il a finalement été publié dans Immunity, il n’a presque pas attiré l’attention. Le Dr Weissman en a parlé à des entreprises pharmaceutiques et à des investisseurs en capital-risque, mais personne ne s’y est intéressé ; il a déclaré : « Nous avons beaucoup crié, mais personne n’a écouté »
https://www.nytimes.com/2021/04/08/health/coronavirus-mrna-k...
Au contraire, les scientifiques sont parmi les plus ouverts aux idées nouvelles, mais filtrer les mauvaises idées fait aussi partie de leur travail. À force d’être confrontés à un flux incessant d’idées plausibles, ils ne peuvent pas toutes les suivre. Cette histoire ressemble donc à un schéma assez classique dans l’histoire des idées révolutionnaires et, comme dans le cas de John Snow et du choléra, il a fallu beaucoup de temps et de nombreuses vies pour qu’elle soit acceptée
L’article original a disparu, et il ne reste qu’une page en évolution permanente, dont du contenu a pu être supprimé pour des raisons autres que l’exactitude — par exemple la cohérence narrative. Il suffisait d’écrire un nouvel article
Même si cela n’a pas été facile, les entreprises pharmaceutiques ont fini par investir
L’interview de Karikó était excellente : https://josephnoelwalker.com/147-katalin-kariko/
Sa vie est si intéressante que je me disais qu’elle devrait écrire des mémoires ; elles sortent le 10 octobre : https://www.penguinrandomhouse.com/books/706251/breaking-thr...
Extrait : https://x.com/swyx/status/1490363488824627200?s=20
Il est difficile d’imaginer ce que l’on ressent en recevant son propre vaccin, tout en sachant qu’avec la poignée de personnes qui ont cru en vous dans les moments les plus difficiles, et grâce à la persévérance, on a sauvé d’innombrables vies
Je pensais bien que les vaccins à ARNm donneraient lieu à un prix Nobel ; il est amplement mérité, et leur impact se prolongera pendant des décennies
Pour le contexte, les vaccins contre la grippe ont longtemps eu le « problème des œufs ». Les vaccins sont cultivés dans des œufs de poule en environnement stérile, et le gouvernement américain dépense chaque année des milliards de dollars pour maintenir cette chaîne de production. Une fois les souches de grippe susceptibles de circuler sélectionnées, il faut 4 à 5 mois pour obtenir le vaccin, et la chaîne de production est difficile à étendre rapidement. Les personnes allergiques aux œufs ne peuvent généralement pas recevoir le vaccin contre la grippe, d’où les questions posées avant l’injection
Pendant des décennies, le gouvernement américain a financé des recherches pour sortir de ce système, et cela a débouché sur les vaccins à ARNm. Plus besoin d’œufs de poule, et le délai de production d’un vaccin devient quasiment immédiat. C’est aussi pour cette raison que les vaccins candidats contre le Covid ont été conçus en quelques jours. Cela a alimenté des théories du complot selon lesquelles ils auraient été développés trop vite pour être sûrs, alors que cette capacité de basculer rapidement vers un vaccin était précisément l’objectif de décennies de recherche. À l’avenir, les vaccins à ARNm seront appliqués à des maladies pour lesquelles nous n’avions jusqu’ici pas réussi à créer de vaccins
Cela dit, je me demande si l’interprétation « c’est le fruit de décennies de recherche, donc ça n’a pas été fait à la hâte » pourrait s’appliquer de la même manière aux premiers avions. Quand les frères Wright ont fait voler leur avion, l’humanité étudiait le vol depuis des millénaires. Est-ce que pour autant on serait monté dans cet avion pour traverser l’Atlantique, ou bien aurait-on sombré dans une « théorie du complot » selon laquelle tous ses défauts n’avaient peut-être pas encore été corrigés ?
C’est un bon rappel du fait que les institutions académiques ne savent souvent pas reconnaître leurs meilleurs talents en interne : https://www.nytimes.com/2021/04/08/health/coronavirus-mrna-k...
La Dre Karikó a longtemps eu une carrière précaire à l’University of Pennsylvania ; elle a dû passer d’un laboratoire à l’autre et dépendre de plusieurs scientifiques seniors, et son salaire annuel n’a jamais dépassé 60 000 dollars.
Les professeurs qui savent bien rédiger des demandes de financement sont aussi avantagés. Avec ces fonds, ils peuvent embaucher de nombreux doctorants et produire encore plus d’avancées incrémentales et d’articles. Les individus qui se concentrent sur de vraies découvertes et ne publient pas beaucoup avant d’avoir quelque chose de vraiment important à dire s’intègrent mal dans cette structure.
Karikó a obtenu son doctorat en Hongrie et a fait un postdoc à Temple U., ce qui n’était pas un parcours d’élite. À Penn, elle occupait « un poste subalterne de research assistant professor, qui n’était pas conçu pour mener à un poste permanent avec titularisation ». Plus tard, lorsque son supérieur est parti, elle s’est retrouvée sans laboratoire ni financement, et ne pouvait rester à Penn que si un autre laboratoire acceptait de l’accueillir.
Karikó avait été placée sur une voie non tenure-track et auxiliaire, et quoi qu’elle fasse, cela ne changeait pas grand-chose. Cela arrive aussi dans les entreprises privées. Le problème, c’est un élitisme qui fait passer à côté du talent et des résultats ; c’est une faille flagrante et évidente.
Aux États-Unis, il existe depuis longtemps une culture qui, même imparfaitement, rejette activement l’élitisme et les classes : « tous les hommes sont créés égaux », « chaque homme est roi », la méritocratie, la croyance qu’avec des efforts on peut tout accomplir, le pays des opportunités, le rêve américain, etc. Cette égalité et ce respect d’autrui sont aussi le fondement du vote.
Or la tendance dominante actuelle ressemble à une forme de néoréaction : plutôt que de pousser ces idées, elle les rejette et les tourne en ridicule. Beaucoup cherchent des moyens de justifier les préjugés et l’exclusion, d’accepter l’ego et la cupidité individuels, et de se moquer du bien commun. À mon avis, c’est parce qu’accepter les droits et les opportunités universels, ainsi que l’égalité, rend inévitables les idéaux libéraux, et c’est précisément ce que vise la réaction.
Il a l’habitude de ne reconnaître de grandes réussites scientifiques qu’après un long délai, et si le scientifique meurt entre-temps, il perd son admissibilité au prix.
https://www.nature.com/articles/d41586-023-03086-3
Celle où l’Israélien explique que son rôle est de s’opposer au consensus, et qu’il reçoit l’autorité et les ressources nécessaires pour planifier en conséquence, au cas où. J’aimerais qu’il y ait plusieurs enveloppes de financement de la recherche : une enveloppe raisonnable pour les paris à long terme, et même une plus petite pour les marginaux. Formaliser ce modèle permettrait aussi d’anticiper les réactions du type « gaspillage de l’argent public ».
En tant que contribuable, je serais heureux que des chercheurs, artistes, journalistes, musiciens et divers originaux reçoivent une forme de revenu de base leur permettant de travailler sans mourir de faim. Vu l’ampleur du gaspillage habituel et des budgets clientélistes, financer des génies n’est qu’une erreur d’arrondi. Même si 1 projet sur 1 000 aboutit, c’est une excellente affaire pour la société, et peut-être le meilleur investissement possible.
On en parle tout le temps dans les histoires de réussite entrepreneuriale, mais pas encore ici. Les institutions ne repèrent pas non plus, très souvent, des recherches qui ne débouchent finalement sur rien. Tout ce qu’on peut dire, c’est qu’il y a tellement de bruit qu’il est difficile de trouver les pépites.
Est-ce la première exécution de code à distance pratique et déployable à grande échelle chez l’humain, ou y a-t-il eu des exemples plus anciens ?
Ce qui était particulièrement amusant, c’est ce contournement antiviral absurdement efficace consistant à introduire discrètement de la pseudouridine (Ψ) dans la charge utile, afin que l’antivirus ne l’ayant jamais vue l’ignore. Un tel contournement mérite clairement un Nobel.
La technologie ARNm enlève beaucoup de superflu et revient plutôt à produire en masse de très petits brins d’ARNm pour les livrer directement.
Ce n’est pas l’inverse.
La vraie question est maintenant de savoir quand cela servira au dopage. Honnêtement, je soupçonne que c’est peut-être déjà le cas.
L’article de 2005 qui a tout lancé est celui-ci : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16111635/
En tant que non-spécialiste, je me demande souvent si je comprendrais l’importance d’un article aussi hautement technique en commençant à le lire au hasard. Sans doute pas sans les connaissances de base adéquates.
Je l’ai lu quand j’étais étudiant de premier cycle, et je l’ai trouvé vraiment passionnant. Je pense à lancer une chaîne YouTube qui expliquerait ce genre de percées en suivant les articles originaux ; si cela vous intéresse, je vous contacterai comme groupe de discussion quand j’en aurai fait quelques-unes.
C’est un cas où le nombre de citations ne reconnaît pas correctement un article important. À l’inverse, l’article de Doudna et Charpentier est paru il y a douze ans et a été cité 17 000 fois. Pour le plaisir, ce serait bien qu’Immunity publie les rapports d’évaluation, afin de montrer ce qui a changé vingt ans plus tard.
C’est amplement mérité. Bien avant la pandémie, je m’intéressais aux vaccins thérapeutiques contre le cancer et je suivais les vaccins à ARNm ; cette technologie est remarquable, et il a fallu énormément de combats pour l’amener jusqu’au stade de la production.
La rapidité et la flexibilité de cette technologie représentent une véritable avancée majeure.
Quand on pense que leur article fondateur a été rejeté sans relecture par Nature, on ne sait pas s’il faut en rire ou en pleurer.
Le dernier jour, quelqu’un aurait vu le titre de la présentation et demandé : « Ça marche vraiment ? » ; quand on lui a répondu que oui, il aurait dit : « Mon Dieu ».
J’aimerais demander à quelqu’un qui s’y connaît mieux : pourquoi ce prix Nobel revient-il seulement à ces deux personnes, et pas à Özlem Türeci et Uğur Şahin ?
Les quatre ont reçu ensemble des prix précédents, et BioNTech, fondée par Özlem Türeci et Uğur Şahin, a mis le vaccin sur le marché après des décennies de recherche. Ils sont milliardaires, donc ils s’en sortiront, mais ils ont beaucoup contribué à cette découverte et à cette technologie ; être écarté d’un prix aussi important doit faire assez mal.
Il vise à récompenser une découverte fondamentale à fort impact.
Fait intéressant, j’ai reçu hier ma quatrième dose de vaccin contre le Covid en même temps que le vaccin contre la grippe.
Deux doses en 2021, une en 2022, et la quatrième hier ; les vaccins sont vraiment une bénédiction. Je n’ai encore jamais eu le Covid.