Des chercheurs découvrent chez la souris un interrupteur « marche/arrêt » qui contrôle les métastases du cancer du sein
(news.stanford.edu)- Alors que, dans plus de 80 % de certains cancers du sein avancés, l’immunothérapie ne fonctionne pas ou des métastases apparaissent ensuite, une équipe de Stanford University et de l’Arc Institute a identifié ENPP1 comme une protéine clé qui détermine la réponse au traitement et les métastases
- ENPP1 dégrade le signal de danger cGAMP produit lors de dommages à l’ADN, bloque la réponse immunitaire de la voie STING et maintient la tumeur dans un état « froid » avec peu d’infiltration de cellules T
- Dans les données de l’I-SPY 2 Trial, plus le niveau d’ENPP1 au moment du diagnostic était élevé, plus la réponse au pembrolizumab était faible et plus le risque de métastases était élevé ; chez le groupe avec un niveau faible, la réponse était élevée et aucune métastase n’a été observée
- Dans l’étude chez la souris, le fait de supprimer complètement ENPP1 ou de supprimer uniquement sa capacité à dégrader cGAMP a réduit la croissance tumorale et les métastases, un effet lié à l’inhibition de la voie STING
- Le niveau d’ENPP1 pourrait devenir un indicateur permettant d’affiner le choix du traitement du cancer du sein, et les inhibiteurs d’ENPP1 en développement clinique pourraient renforcer l’efficacité des immunothérapies existantes
ENPP1 contrôle à la fois la résistance au traitement et les métastases
- Des chercheurs de Stanford University et de l’Arc Institute ont annoncé que la protéine ENPP1 régule la résistance à l’immunothérapie et les métastases dans le cancer du sein
- L’étude a été publiée le 20 décembre dans les Proceedings of the National Academy of Sciences
- ENPP1 est produite non seulement par les cellules cancéreuses, mais aussi par des cellules saines à l’intérieur et autour de la tumeur
- Chez les patientes présentant un niveau élevé d’ENPP1, on observait à la fois une résistance à l’immunothérapie et l’apparition ultérieure de métastases ; ce niveau pourrait servir à mieux prédire la réponse aux traitements existants et à développer des immunothérapies plus efficaces
La voie STING qui transforme les tumeurs froides en tumeurs chaudes
- Les immunothérapies comme le pembrolizumab (Keytruda) agissent en bloquant les interactions immunosuppressives entre les cellules cancéreuses et les cellules T
- Pour que le traitement soit efficace, les cellules T doivent infiltrer la tumeur
- Les tumeurs « chaudes » avec infiltration de cellules T, comme le mélanome et certains cancers du poumon, peuvent répondre à l’immunothérapie
- De nombreuses tumeurs, comme le cancer du sein et le cancer du pancréas, sont des tumeurs « froides » avec une infiltration insuffisante de cellules T
- Lorsque des cellules deviennent cancéreuses et subissent des dommages à l’ADN, du cGAMP est produit, et s’il est maintenu, il peut activer une réponse immunitaire via la voie STING
- ENPP1 dégrade le signal de danger cGAMP libéré à l’extérieur des cellules, ce qui permet à la tumeur de rester dans un état froid
Dans les données patientes, le niveau d’ENPP1 distingue la réponse au pembrolizumab
- L’équipe a analysé les données de l’I-SPY 2 Trial en collaboration avec Hani Goodarzi et Laura Van’t Veer de l’University of California, San Francisco
- Comme le niveau d’ENPP1 varie naturellement d’une personne à l’autre, les chercheurs ont comparé le niveau d’ENPP1 au moment du diagnostic avec la réponse au pembrolizumab
- Les résultats montraient une séparation nette selon le niveau d’ENPP1
- Chez les patientes avec un niveau élevé d’ENPP1, la réponse au pembrolizumab était faible et le risque de métastases élevé
- Chez les patientes avec un niveau faible d’ENPP1, la réponse au pembrolizumab était élevée et aucune métastase n’a été observée
- ENPP1 apparaît ainsi comme un indicateur permettant de prédire non seulement la réponse à l’immunothérapie, mais aussi le risque de rechute
Une fonction d’interrupteur confirmée par l’étude chez la souris
- Après l’analyse des données patientes, l’équipe a estimé qu’ENPP1 jouait un rôle important non seulement dans la tumeur primaire, mais aussi dans les métastases
- L’analyse ne s’est pas limitée aux cellules cancéreuses, mais a aussi inclus les cellules saines autour de la tumeur
- Dans l’étude chez la souris, deux manipulations ont produit des résultats allant dans le même sens
- Suppression complète d’ENPP1
- Suppression de la seule capacité d’ENPP1 à dégrader cGAMP
- Dans les deux cas, la croissance tumorale et les métastases ont diminué dans les cellules normales comme dans les cellules cancéreuses
- Cet effet est directement lié à l’inhibition de la voie STING
Choix thérapeutique et potentiel des inhibiteurs d’ENPP1
- Les voies immunitaires sont une réaction en chaîne de multiples signaux, et ENPP1 agit comme un grand barrage qui bloque le signal tout en amont
- Le niveau d’ENPP1 pourrait être utilisé pour déterminer quel traitement convient le mieux aux patientes atteintes d’un cancer du sein
- Les médicaments qui inhibent ENPP1 pourraient rendre les traitements existants plus efficaces, et plusieurs inhibiteurs d’ENPP1 sont déjà en développement clinique
- Cette étude se concentrait sur le cancer du sein, mais ENPP1 pourrait aussi jouer un rôle important dans d’autres tumeurs « froides »
- Cancer du poumon
- Glioblastome
- Cancer du pancréas
- Lingyin Li et Volker Böhnert ont déposé deux brevets liés aux inhibiteurs d’ENPP1, sous licence à Angarus Therapeutics ; Li est cofondatrice d’Angarus Therapeutics
1 commentaires
Commentaires sur Hacker News
Les chercheurs connus cités ne sont pas de l’University of San Francisco, mais de l’UCSF.
L’UCSF est un leader mondial de la recherche sur le cancer du sein, avec une influence bien plus grande que Stanford dans ce domaine ; voir une erreur aussi élémentaire est donc étrange.
La FDA essuie beaucoup de critiques, mais il faut reconnaître qu’elle a accepté des approches de test de nouveaux médicaments comme les essais adaptatifs. C’est aussi l’une des raisons pour lesquelles les États-Unis restent l’un des pays les plus innovants.
Selon une autre étude, les patients avec des taux élevés d’ENPP1 répondaient moins bien au pembrolizumab et présentaient un risque plus élevé de métastases, tandis que les patients avec de faibles taux d’ENPP1 répondaient mieux au pembrolizumab et n’avaient pas de métastases.
ENPP1 prédisait à la fois la réponse à l’immunothérapie et la probabilité de récidive. Keytruda/inhibiteur de PD-1 : https://en.wikipedia.org/wiki/Pembrolizumab
Des inhibiteurs d’ENPP1 existent déjà : https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.e1...
Je m’intéresse particulièrement aux cancers de la tête et du cou, où le pembrolizumab (Keytruda) n’est efficace que chez 20 à 30 % des patients. Par exemple, https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.21.02198 indique que, dans l’étude de phase 1b KEYNOTE-012 du pembrolizumab en monothérapie pour les HNSCC R/M, le taux de réponse objective était plus élevé chez les patients avec PD-L1 CPS ≥ 1 que chez ceux avec CPS < 1 (21 % contre 6 %).
Plusieurs oncologues médicaux estiment aussi que l’expression de PD-L1 est surestimée comme marqueur de l’efficacité du pembro. Globalement, plus l’expression de PD-L1 est élevée, meilleure semble être l’utilité du pembro, mais les données sont bruitées et les exceptions nombreuses. Je ne sais pas non plus très bien à quel point les tests d’expression de PD-L1 eux-mêmes sont fiables.
Ma tumeur a eu un Combined Positive Score (CPS) de 20 % lors d’un test par CARIS, une société réputée, puis de 5 % lors d’un test à la Mayo Clinic. Personne ne sait lequel est correct. Dès que le CPS dépasse 1 %, beaucoup semblent considérer que l’efficacité du pembro relève de toute façon du pari ; j’ai reçu cinq doses de pembro, et cela a été un échec complet.
En résumé, les chercheurs ont trouvé une corrélation entre la protéine ENPP1 et les métastases du cancer du sein, et y voient un signal fort de résistance à l’immunothérapie par pembrolizumab.
Avec cette information, on pourrait atteindre plus vite la bonne dose de médicament, ou sauter entièrement une classe de médicaments qui serait en pratique neutralisée par la résistance, ce qui ferait gagner des semaines à des mois.
Après des recherches supplémentaires, on peut espérer voir apparaître de nouveaux médicaments ciblant cette protéine, afin d’aider le système immunitaire à mieux résister au cancer. Il est aussi notable que deux des chercheurs ayant participé à l’étude possèdent une entreprise cherchant à exploiter les brevets liés.
À côté de cela, il doit exister des endroits qui produisent des souris de laboratoire à l’échelle industrielle.
Combien de temps reste-t-il avant que nous puissions modéliser une souris entière ? La dernière chose que j’ai entendue, c’est qu’on avait réussi à cartographier entièrement un petit ver ; une souris est bien plus complexe, mais la puissance de calcul continue d’augmenter.
Lien vers l’article scientifique : https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2313693120
Pour être précis, ce n’est pas une nouvelle totalement inédite, mais un sujet de recherche qui se poursuit depuis plusieurs années. Il existe aussi un article de 2022 : https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/12/5/1356/6...
…chez la souris
Donc un traitement va bientôt arriver.